Dragi Webdo n°134: dyslipidémies (reco HAS), aspirine (reco US), Gardasil 9, eczéma, PNNS, décision partagée

Bonjour ou plutôt bonsoir! Pour ceux qui n'auraient pas été au congrès du CMGF, vous pouvez retrouver les abstracts et vidéos sur le site ou relisez tous les tweets #CMGF2017! Pour les présents, merci pour ces rencontres pendant les 3 jours de congrès et vivement le prochain!

1/ Pharmacovigilance

Avec la pénurie de vaccins anti-VHB, comment se faire vacciner? L'ARS a mis en place un guide pour les personnes des groupes prioritaires pour qu'ils puissent avoir le vaccin en pharmacie hospitalière. Côté médecin, il semble qu'il faille préciser l'appartenance à la catégorie prioritaire pour que le pharmacien vérifie.

Prescrire dirait "enfin"! Les solutions d'acide hyaluronique pour injections articulaires vont être déremboursées. BigPharma n'a donc plus grand chose à se mettre sous la dent concernant l'arthrose.

Le risque diabétogène des statines continue d'être étudié. Une étude de cohorte chez 8000 femmes de plus de 70 ans, retrouve une augmentation du risque de diabète de 33%  sous statine, soit un nombre de patientes à traiter pour un évènement (NNH) de 131 en 5 ans. Ce qui est concordant avec les autres études.

2/ Cardio-vasculaire

La HAS a publié des recommandations sur les dyslipidémies. Elles sont basées sur celles de l'ESC avec quelques précisions par endroit quand l'ESC n'avait pas émis de propositions claires. Ainsi, le risque cardiovasculaire se calcule avec SCORE. Les patients à faible risque (SCORE<1%) et à risque modéré (SCORE entre 1 et 5% ou diabète T1/T2 < 40ans non compliqué) ont des objectifs respectifs de LDLc à 1,9g/L et 1,3g/L à atteindre par règles hygiénodiététiques en première intention. Les patients à haut risque (SCORE entre 5 et 10% ou diabète >40 ans non compliqué pour simplifier, ou insuffisance rénale modérée) et à très haut risque (SCORE > 10% , diabète > 40 ans avec complication, IRC sévère ou maladie cardiovasculaire établie), les objectifs sont de 1g/L et 0,7g/L à atteindre avec une statine.

Quelle statine? La HAS recommande désormais la simvastatine et atorvastatine en première intention, tout en rappelant l'absence d'AMM de cette dernière en prévention secondaire. Ainsi, quand l'objectif de LDL n'est pas atteint, on peut ajouter l'ezetimibe qui a des preuves d'efficacité démontré dans cette indication.

Le point différent des recos de l'ESC concerne les hypertriglycéridémies, car l'ESC recommandait une statine en première intention. La HAS recommande une statine si le LDL n'est pas à l'objectif, mais s'il l'est c'est un fibrate qui est recommandé en première intention. Le tableau étant complexe, je vous laisse aller le regarder. Voici cependant le tableau principal:

En prévention cardiovasculaire et du cancer colorectal, l'USPSTF recommande l'aspirine faible dose pour une durée de 10 ans aux patients de 50 à 59 ans dont le risque AHA/ACC est supérieur à 10%. Entre 60 et 69 ans, la balance bénéfice risque doit être évaluée individuellement, notamment en fonction du risque de saignement. Avant 50 ans et après 70 ans, l'aspirine en prévention cardiovasculaire primaire n'a pas prouvé d'efficacité.

3/ Infectiologie

Un nouvel avis du HCSP est tombé sur la vaccination anti HPV: le Gardasil 9 devient le vaccin recommandé en 1ère intention. En effet, il est retrouvé une protection contre les HPV 52 et 58 qui n'avaient  jamais été vu dans les vaccins précédents (le Cervarix protégeait déjà par réactions croisées sur les HPV 33 et 45). Le bénéfice sur les lésions précancéreuses et les condylomes en font donc le vaccin anti-HPV de choix. La sécurité n'a cependant été étudiée que sur environ 23 000 patientes, on est donc loin d'avoir la puissance nécessaire pour évaluer le risque de maladies auto-inflammatoire dont la fréquence était estimée à 1 pour 100 000 pour le Gardasil4. Quoi qu'il en soit, ces évènements sont donc, particulièrement rares.

On ne traite pas les angines, bronchites et otites moyennes de la même façon partout. Parfois les antibiotiques ne sont pas indispensables. Voici quelques infographies de décision partagée sur ces 3 pathologies infectieuses.

L’eczéma de l'enfant est souvent sur_infecté, mais quel antibiotique prescrire et comment? Un essai contrôlé randomisé des enfants avec eczéma modérément sur_infectés traités 1 semaine par dermocorticoides et émollients associés soit: à des placébos, à un antibiotique local + placébo oral, à un antibiotique oral + placébo local. A évalué à 15 jours, les auteurs retrouve que le score de gravité d'eczéma ressenti par le patient (POEM) était meilleur dans le groupe double placébo par rapport aux antibiotiques! Les dermocorticoïdes sont suffisant pour ces eczéma modérément sur-infectés sans nécessiter d'antibiotiques.

4/ Nutrition et diabétologie

Le nouveau programme nutrition santé a été publié par le HCSP.  Il est toujours recommandé de manger 5 fruits et légumes sans que l'on sache scientifiquement pourquoi 5. Il est recommandé de limiter la consommation de viande rouge à 500g/semaine. Une des principales modifications concerne les produits laitiers dont le nombre recommandé par jour baisse à 2. Je vous laisse regarder le tableau de l'avis pour plus de détails (il n'est pas si long que ça!)

Une nouvelle étude revient sur le traitement intensif du diabète de type 2. Pour mémoire, l'étude ACCORD avait retrouvé une sur-mortalité chez les patients diabétiques avec une cible glycémique (HbA1C) inférieure à 6%. Cette nouvelle méta-analyse publiée dans le Lancet Diabetes and Endocrinology retrouve que les traitements intensifs diminuent le risque de néphropathie (ainsi que le risque de progression de néphropathie) et de rétinopathie diabétique , respectivement de 20% et 13%. Cependant, ces résultats sont surtout portés par le poids de l'étude ACCORD: les auteurs n'ont pas étudié la mortalité dans cette méta-analyse! Ils en parlent à peine en discussion... S'ils avaient retrouvé une diminution de mortalité ou même une absence d'augmentation de mortalité, je doute qu'ils se soient privés de le dire. La liste des conflits d'intérêt des auteurs suffit à comprendre l'orientation de l'article. Bref, se méfier des "augmentation de traitements" que pourraient subir les patients suite à cette méta-analyse.

C'est fini pour cette semaine! Bonne nuit et à très bientôt pour un prochain Dragi Webdo (Promis, le prochain, j'essaye de le publier le dimanche!)

@Dr_Agibus

Dragi Webdo n°78: HTA gravidique (reco SFHTA), médicaments génériques, régimes diététiques, cystite et AINS

Bonne année à tous! J'espère que vous avez passé d'agréables vacances et que vous êtes motivés pour la reprise (les bonnes résolutions et tout ça...) En bonne résolutions pour moi, essayer de plus cibler les articles que je vous présente chaque semaine pour être plus percutant niveau médecine générale, et ne pas dépasser les 10... (j'ai une marge de manœuvre comme ça... pour les articles que je trouve intéressant mais qui sont un peu moins pertinents...) C'est parti!

1/ Pharmacovigilance

Pour commencer, un article parlant de la prescription des génériques en posant différentes questions: l'utilisation des génériques, les différences d'efficacité avec le princeps, l'impact des génériques sur l'observance, quelles sont les barrières à leur utilisation et comment réduire les coûts grâce aux génériques. Chaque point est abordé avec une courte revue de littérature. L'article se place en contexte américain mais est tout de même intéressant.

2/ Cardio-vasculaire

En plein milieu des vacances, les recommandations de la société française d'HTA concernant l'HTA gravidique auraient pu passer inaperçues... Elles semblent assez en accord avec les données de la science. La définition de l'HTA ne bouge pas, avec un seuil défini à  140/90, confirmée avec une mesure ambulatoire (comme hors de la grossesse en gros...). Ce qui change se sont les objectifs de traitement: 160/100, en introduisant si besoin un des anti hypertenseurs suivant: l’alpha-méthyldopa, le labetalol, la nicardipine ou la nifedipine. Par préférence personnelle, mon choix se porte sur la nicardipine car c'est un des inhibiteurs calciques éprouvé, qui peut aussi être prescrit pendant l'allaitement et être poursuivi en cas d'HTA persistante après la grossesse dans les schémas "classiques" des thérapies recommandées. Les autres recommandations insistent sur l'importance d'un bilan étiologique, du suivi et de la préparation des futures grossesses.

Une méta-analyse  l'HTA et les évènements cardiovasculaires a été publiée dans le Lancet. On y retrouve, les diminutions significatives des AVC, infarctus, insuffisances cardiaques ainsi qu'une diminution de la mortalité de 13% pour chaque baisse de 10mmHg. Au niveau des traitements, les bêta-bloquants sont moins efficaces que les autres sur le risque d'AVC, d'infarctus et d'insuffisance rénale. Les diurétiques  étaient supérieur sur l'insuffisance cardiaque et les inhibiteurs calciques inférieurs. La principale limite de cette méta-analyse réside dans l'hétérogénéité des populations qui était entre 30 et 40%.

3/ Diététique

Une nouvelle méta-analyse, cette fois si sur les différents régimes alimentaires avec comme objectif la diminution du poids à 12 mois. Dommage que les évènements cardiovasculaires n'aient pas été étudiés... Mais sinon, les auteurs retrouvent une baisse de 2.9% du poids avec Weight Watchers et 4.9% avec Jenny Craig, et recommandent des deux "prises en charges nutritionnelles" pour les patients en obèses. Cependant, les études ne parlaient que peu des effets indésirables et des complications survenant durant les différents régimes.

4/ Infectiologie

Une des question classique en médecine générale: est ce qu'on fait un prélèvement unguéal avant le traitement d'une mycose ou pas. Le JAMA Dermatology a évalué la balance coût-efficacité d'obtenir une preuve mycologique. Ont été évalués: le traitement par terbinafine empirique par rapport à un traitement après un test à l'acide périodique de Schiff ou après un test à l'hydoxyde de potassium. L'étude retrouve que le traitement empirique est le plus coût-efficace avec une prévalence de mycose estimée à 75% des patients, et avec des effets indésirables considérés comme acceptables. Cette étude va a l'encontre des recommandations, mais renforce ce qui est souvent fait dans la pratique (Parce que souvent, si les labo n'ont pas l'habitude, les prélèvements reviennent normaux alors qu'il y a bien une mycose... et sont donc peu contributifs en dehors de situation d'échec thérapeutique).

Enfin, je dirais: "ils ont osé!" Le BMJ publie un essai contrôlé randomisant ibuprofène pendant 3 jours versus fosfomycine dose unique (et les placebo qui conviennent dans chaque groupe) dans les cystites aiguës. Les patientes traitées par ibuprofène avaient un fardeau de la maladie et des symptômes prolongés par rapport à celles traitées par fosfomycine  (5.6 jours vs 4.6 jours). Il y avait plus de femmes dans le 1er groupe a avoir des antibiotiques non prévus par la randomisation (mais ça n'a pas beaucoup de sens comme objectif je trouve vu qu'au final la consommation d'antibio est forcément largement moindre: 100% des femmes du groupe fosfomycine ont un antibio versus 35% dans le groupe ibuprofène...) Plus intéressant et contrairement à ce que dit l'abstract, il n'y avait pas significativement plus de pyélonéphrites dans le groupe ibuprofène, mais leur survenue était rare (2% vs 0.4% ;  p =0.12). Tout ça pour dire, que le traitement de la cystite aigüe est essentiellement symptomatique, et que les traitements antalgiques type AINS qui pourraient être donnés pour soulager le temps "que l'antibio fasse effet" ne marchent pas mieux que l'antibiotique lui même.

C'est fini pour cette reprise. Six articles seulement! Je me sens presque fier... Aller, à la semaine prochaine, 

PS: et allez vite voir le dernier Star Wars pour ne pas être spoilé, au cas où je ne puisse pas m'empêcher de faire un billet sur le sujet...

@Dr_Agibus

Dragi Webdo n°68: insuffisance cardiaque aigue (Reco ESC), Acné (Reco SFD), Mammo (Reco US), review HTA, gonarthrose

Bonjour à tous! Cette semaine sera placée sous le signe des recommandations qui n'ont cessé d'être publiées! J'espère ne pas en avoir raté (sinon, ça sera pour une prochaine fois!)

1/ Pharmaco-vigilance

Les Anti-Coagulants Directs (AOD/Ex-NACO) commencent à voir leurs antidotes apparaitre. L'agence du médicament américaine (FDA) a vient d'approuver le Praxbinb (idarucizumab), l'antidote du Pradaxa (Dabigatran).

2/ Cardio-vasculaire:

La première recommandations dont je vais parlé est celle de l'ESC à propos de l'insuffisance cardiaque aigüe. Le diagnostic repose sur des symptômes d'insuffisance cardiaques associés à une élévation des peptides natriurétiques (BNP, pro-BNP). Les messages clé de la reco sont, la nécessité d'instaurer un traitement le plus rapidement possible, dans l'heure suivant l'arrivée aux urgences, ou au mieux dans la demi heure, sans attendre le résultat des bilans sanguin. Le traitement doit comporter des diurétiques de l'anse (furosémide), soit à 40mg IV si le patient n'en prenait pas déjà, soit un bolus IV au moins égal à la dose de traitement habituel si son traitement en contenait. Enfin, les dérivés nitrés sont recommandés également dans le traitement initial de tout patient se présentant pour insuffisance cardiaque aigüe dont la tension artérielle systolique est supérieur à 110 mmHg, et la Presssion Positive Continue en cas de Sa02 inférieure à 90%.

Le Lancet a publié une revue de la littérature concernant les différentes recommandations sur l'HTA. Pour bien montrer que personne n'est d'accord, ils ont fait un tableau. J'étais assez fan des recos américaines JNC8 parce que facile a retenir et que ce sont les plus récentes, et donc peut être les plus à jour. Mais il faut quand même savoir qu'il ne s'est écoulé que 6 mois entre les recommandations de la société française d'HTA (non représentées ici), celles de la société européenne de cardiologie (ESC), celles de la société canadienne d'HTA (CHEP) et celles du JNC8. Comme quoi avec des données pas si différentes, on arrive a des recos pas tout à fait pareil...

3/ Dermatologie

On continue dans les recommandations avec les nouvelles recos de prise en charge de l'acné. L'arbre décisionnel interactif est bien fait, avec des photos pour aider a évaluer le grade de l'acné, et peut être utilisé en consultation. Pour faire simple, en dehors d'une acné légère de grade 1 (quelques boutons isolés), la place est faite a la bithérapie peroxyde de benzoyle et adapalène en première intention, avec ajout de la doxycycline 100mg/j en cas d'échec ou d'emblée pour les grades 3-4. L'isotrétinoine orale est indiquée d'emblée dans le grade 5. Dans tous les cas, un traitement d'entretien est à poursuivre après ces traitements d'attaque.

4/ Gynécologie

Dernières recos de la semaines, celle de la société américaine d'oncologie (ACS) à propos de la mammographie. Alors que l'USPSTF (l'organisme de santé publique américain) recommande un dépistage "à la française" avec des mammo de 50 à 75 ans tous les deux ans (bien qu'en France, on soit de plus en plus conscient du faible bénéfice apporté par ce dépistage du fait du surdiagnostic et du surtraitement), l'ACS avance à pas de fourmi dans ce sens. Désormais, les femmes américaines devraient se faire dépister à partir de 45 ans, annuellement jusqu'à 55 ans puis tous les deux ans, sans limite d'age supérieure "tant que leur espérance de vie est estimée à plus de 10 ans". On pourrais penser à un petit progrès par rapport à leur recos de 2003. C'était sans compter la frilosité des rédacteurs, car: les femmes peuvent néanmoins toujours commencer à 40 ans si elles le souhaitent, et peuvent également continuer à se faire irradier inutilement annuellement après 54 ans si elles le souhaitent. Le dernier point est certainement un des plus controversé (encore un!): il serait désormais inutile d'avoir recours à des examens clinique des seins annuellement, parce que pas assez rentables (en même temps, ça s'apprend et y'a pas beaucoup d'effets secondaires...). Le dépistage repose dont uniquement sur les mammos et je vous passe la liste des conflits d'intérêts. Les auteurs estiment qu'avec ce protocole, le risque de mourir du cancer du sein est de 1,8 à 1,9% versus 2% avec le dépistage de l'USPSTF et 2,7% sans dépistage.

Le JAMA a également publié un article portant sur la vaccination DTPCa pendant la grossesse.  Les auteurs retrouvaient qu'il n'y avait pas de différence sur les effets secondaires du vaccin chez les femmes dont le dernier rappel datait de moins de 2 ans ou de 2 à 5 ans, par rapport à celles il datait de plus de 5 ans.

4/ Rhumatologie

Le NEJM a publié une étude contrôlée randomisée portant chez des patients avec une arthrose du genou. Chez des patients de 66 ans environ, un traitement chirurgical (prothèse totale) améliorait davantage la qualité de vie que le traitement non chirurgical (rééducation, diététique et antalgiques) à 1 an.

5/ Diabétologie

Une étude  randomisée comme on peut les aimer a été menée chez des diabétiques qui recevaient soit: 150ml de vin rouge, soit 150ml de vin blanc, soit 150ml d'eau minérale au diner pendant 2 ans. (L'étude ne dit pas ce qu'ils prenaient aux autres repas). La consommation de vin rouge était associée à une augmentation du HDL. Les consommateurs d'alcool avaient également une meilleure qualité de sommeil. Mais, pas de différence sur l'hypertension ou la glycémie, ni de résultat de morbi-mortalité n'ont été retrouvés.

C'est tout pour cette semaine, je vous laisse en pensant à tous ces patients qui méditent sur l'article de 60 millions de consommateurs, comme quoi les sirops pour la toux, ça sert à rien du tout! (sauf éventuellement le dextrométorphane)

A la semaine prochaine!

@Dr_Agibus

Dragi Webdo n°65: Thyroclic, Aide prescription antidépresseur, HCT ou indapamide, aspirine et cancer, diversification chez l'enfant (reco), diabétologie (by-pass, pied diabétique, nutrition)

Bonjour à tous! J'ai pas grand chose d'inutile à dire en introduction cette semaine, du coup, on commence tout de suite avec les actualités!

1/ Outils 

Pour commencé, j'ai découvert (tardivement peut être) le site Thyroclic, qui permet de s'y retrouver un peu mieux pour ce qui est des nodules thyroidiens. J'ai pas encore eu l'occasion de l'utiliser pour voir s'il était utile et bien fait dans la "vraie vie", mais il a l'air assez pragmatique.

Le second est le Depression Medication Choice (DMC) qui est un outil de décision dans l'utilisation des différentes anti-dépresseurs. Son utilisation a été évaluée dans un article du Jama Internal Medicine par une étude randomisée en soins primaire. L'utilisation du DMC améliorait le confort et  satisfaction des patients mais également des médecins, sans différence cependant sur l'amélioration de la dépression. Mais être satisfait après une consultation c'est mieux pour le moral et éviter un burn out et améliorer la relation médecin-patient en vue des consultations suivantes. L'outil présente une liste d'antidépresseurs avec un curseur allant en faveur ou défaveur de différents évènements: poids, troubles sexuels, sommeil, syndrome de sevrage.. Au final, la fluoxetine et la sertraline ont l'air de s'en sortir plutôt bien.

2/ Cardio vasculaire

Les diurétiques thiazidiques sont les traitements de première intention dans l'HTA. Cependant, faut il préférer un thiazidique-like (type indapamide) ou l'hydrochlorothiazide. Une méta analyse (plus de  480 000 patients) publiée dans Hypertension retrouve une diminution significative des évènements cardio-vaculaires de 12% sous thiazidique-like et des insuffisance cardiaques de 21% par rapport aux thiazidiques et ce, sans augmentation significative des effets indésirables. J'avais en tête qu'il y avait plus d'hypokaliémies sous thiazidique-like, mais s'ils sont plus efficaces sans plus d'effets secondaires...

3/ Oncologie

L'aspirine dans la prévention du cancer colo-rectal est à la mode, comme je le disais déjà il y a deux semaines. Au congrès européen de cancérologie a été présenté une étude rétrospective retrouvant que l'utilisation de l'aspirine à 80mg/jour en "post-diagnostic" de tous les cancers digestifs (sauf pancréas) améliorait la survie globale 

4/ Pédiatrie

La société française de pédiatrie a émis des recommandations sur la diversification! En fait, c'est pas une très grande nouveauté et ça se calque surtout sur ce qui était fait au vu des récentes études:

- pas d'indication nutritionnelle a commencer une diversification avant  6 mois que l'allaitement soit maternel ou artificiel

- la diversifiation ne doit pas débuter avant 4 mois ni après 6 mois.

- Rien ne justifie de retarder après 6 mois la diversification chez les enfants à risque d'allergie même pour les oeufs, arachides, poisson...

- l'introduction du gluten entre 4 et 6 mois n'a pas d'influence sur la survenue de maladie coeliaque.

5/ Diabétologie

Pour finir, grosse partie diabétologie! Une étude suédoise incluait des patients diabétiques obèses ayant eu de la chirurgie bariatrique (by-pass). Ils ont été appariés avec des contrôles n'ayant pas eu de chirurgie. La mortalité des patients opérés était diminuée de  58% avec un NNT (évalué à 5 ans) de 25 patients  et une diminution de la mortalité cardiovasculaire de 59%! J'aurai bien aimé savoir le taux d'effets indésirables liés à la chirurgie quand même, mais l'abstract ne le dis pas.

Enfin, la société française de diabétologie a publié 2 référentiels de bonne pratique. Le premier concerne la nutrition. Bien que très intéressant avec les indices glycémiques d'à peu près tout ce qui peut se manger, sa lecture est fastidieuse et les recommandations sont perdues dans le texte et pas très pragmatiques.

Le second parle de la prévention et du traitement du pied diabétique. Les mêmes critiques pourraient être faites, cependant, les annexes regroupent des fiches patients assez didactiques qui peuvent trouver un intérêt lors des consultations. L'utilisation du monofilamment est rappelée (2 touchés + 1 factice sur chaque site: 1er MT, 5è MT et pulpe hallux, le pied étant à risque en cas de 2 erreurs). Mais bien que la mise en décharge du pied soit l'élément clé de la prise en charge d'une plaie de pied diabétique, (d'ailleurs c'est la seule chose en gras dans le document), elle n'apparait qu'a la fin du paragraphe "traitement", du coup j'insiste dessus ici! Les différents modes de décharge sont cependant très bien décrits et expliqués, tout comme les types de pansement (même s'il me semble que selon LR Prescrire, rien ne fait mieux que le tulle gras).

C'est fini. Merci à tous mes lecteurs réguliers et moins réguliers, merci à ceux qui m'encouragent, et merci à ceux qui critiquent pour que je puisse améliorer le Dragi Webdo!

Je vous souhaite une excellente semaine, et à très bientôt!!!

@Dr_Agibus

Dragi Webdo n°33: obésité, reco hypotension, st. carotidiennes, dépistages, gonarthrose, RGO, travail et alcool

Bonjour à tous!
Encore un grosse semaine qui s'achève, avec de nombreuses choses à raconter. Alors, ne perdons pas de temps.


1/ Santé publique

Qui finance les études? On cherche à être le plus indépendant possible, à lire des études fiables. Mais est-ce vraiment possible aujourd'hui. Quand on lis cet article du JAMA, on voit que plus de 50% des financements des études proviennent de laboratoires... Alors, bravo à ceux qui arrivent mener les leurs sans y avoir recours! Continuez et merci!

 Comme je vous l'annonçait la semaine dernière, MENVEO et NIMENRIX sont remboursés pour pallier le manque de vaccin monovalents, dans le cadre de rétrocession pour une durée de 1 an.

Pour revenir sur un article intéressant sur les dépistages et leur effets sur la mortalité totale: parmi l'écho abdo pour l'anévrisme de l'aorte, la mammographie, lhémoccult, le PSA, le CA-125, le TDM et la radio pour le cancer du poumon, seule la 1ère réduit significativement la mortalité totale! Seuls la mammographie et l'hémoccult baissaient néanmoins la mortalité spécifique liée aux cancers respectifs qu'ils dépistent. Cela permet de réfléchir aux débats sur les dépistages et les prises en charges qui en découlent.

Enfin, on dit que le travail, c'est la santé. Oui, mais pas trop. En effet, le BMJ a publié un article retrouvant une augmentation du risque de prise d'alcool chez les personnes travaillant plus de  48 heures par semaine. Bref, entre le burnout et ça en tant que médecin, on est quand même un peu à risque...


2/ Cardio-vasculaire

Tout d'abord, il faut noter la sortie de la conférence d'experts sur l'hypotension orthostatique . Ce qui est cadré, c'est le temps auquel il faut prendre la mesure debout (3 minutes). L'intérêt de la midodrine en traitement des hypotension orthostatiques neurogènes (c'est à dire avec dysautonomie) est à évaluer au cas par cas, une position modérée qui semble justifiée. Le tableau suivant récapitule simplement les mesures non-pharmacologiques à mettre en place dans tous les cas.

Autant, il y a quelques mois, le dépistage des anévrismes de l'aorte était recommandé chez les hommes de plus de 65 ans, autant celui des sténoses carotidiennes ne l'est pas pour pour les patients asymptomatiques en population générale.


4/ Rhumatologie

Une méta-analyse Cochrane a retrouvé une efficacité de l'exercice dans la gonarthrose. Il permet d'accélérer l'évolution favorable et fait donc du sport un des principal traitement de cette pathologie, entrainant même une baisse de la consommation d'antalgiques et donc probablement des effets indésirables.


5/ Pédiatrie

Le NICE a émis des recommandations sur le reflux gastro-œsophagien chez le nourrisson, pour bien cerner la différence entre les régurgitations, physiologiques et le reflux pathologique. Elles comportent quelques chiffres sur le RGO permettant de rassurer les parents (40% des enfants, résolutif avant 1 ans...) et un tableau des signes d'alerte devant faire suspecter une autre pathologie.


6/ Endocrinologie et métabolisme

Le nombre d'articles traitant du traitement du diabète ne diminue pas. Un angle différent a été abordé dans cet article: les patients sont ils sur-traités si on se fie aux recommandations. Dans l'étude,  61% des patients avaient une HbA1C inférieure à 7%, cette proportion n'était pas différente entre les groupes de patients en bonne santé, en étant de santé intermédiaire et en mauvais état général, alors qu'un équilibre glycémique moins stricte est recommandé chez ces derniers patients compte tenu du risque d'hypoglycémie et des effets secondaires des traitements.

L'obésité est aussi un sujet à la mode. Les recommandations publiées prônent l'importance des règles diététiques dès un IMC > 25. La place aux traitement me semble trop importante compte tenu de leur effet clinique pertinent à long terme proche de zéro (orlisat, analogues de GLP-1 etc..). De plus, ces traitements peuvent être proposés dès un IMC > 27 avec une autre comorbidité. On est plus vraiment dans l'obésité du coup, là...

Cependant, en cas d'obésité, c'est probablement une excellente idée que celle d'ajuster les posologies à la morphologie du patient. Pour les bête-lactamines, faute d'études sur chaque molécules, il est conseillé d'utiliser la posologie maximale. Pour les quinolones, un traitement à double dose. Les autres antibiotiques ne sont pas vraiment utilisés en ville.



Voilà pour cette semaine, je vous laisse vous reposer, et m'en retourne féliciter MissDragi pour la petite Dragibounette qu'elle a fait naitre après de longues heures d'efforts en début de semaine!

A la semaine prochaine!

Charlie Webdo n°32: Retrait Cefpodoxime, HTA, Vaccin méningo C (HCSP), risque cancer, conduites addictives (HAS), diab T1, patients de ville

Bonjour à tous.

A circonstances exceptionnelles, titre exceptionnel.

L’actualité médicale n’a pas été amoindrie par les évènements qui ont ému la France durant la semaine. Une semaine de reprise qui a été particulièrement prolifique et donc les nombreux articles ont mis ma réflexion à rude épreuve pour sélectionner les plus pertinents.

1/ Pharmacologie

Pour commencer, 57 lots de cefpodoxime comprimés ont été retirés du marché pour cause de défaut d’étanchéité. Il n’y a pas de risque avéré pour la santé. La liste des lots est disponible ici.

Après des années de disette en matière de découverte d’antibiotiques, un espoir semble apparaitre ! La teixobacitne a été présentée au public par Nature comme ne présentant aucune résistance détéctable à ce jour. Comme quoi, la culture des petites bêtes nous réserve encore bien des surprises…

2/ Cardio-vasculaire

Quand traiter l’HTA? La revue prescrire avait déjà à de nombreuse reprise pris comme seul d’intervention médicamenteuse, une PAS supérieure à 160mmHg ou une PAD supérieure à 90-100mmHg (Seuil d'intervention médicamenteuse dans l'hypertension artérielle, Rev Prescrire 2014 ; 34 (366) : 278). Une méta analyse Cochrane va dans ce sens, ne retrouvant pas de différence entre traitement médicamenteux et pas de traitement pour ce qui est des infarctus, des AVC et de la mortalité toute cause à 5 ans. Les règles hygiéno-diététiques sont souvent un bon traitement initial.

Quand les anticoagulants oraux directs cherchent à avoir des effets bénéfiques dans diverses indications, on se retrouve a tester l’Apixaban en prévention secondaire de l’infarctus du myocarde chez les patients avec insuffisance cardiaque. L’étude retrouve une augmentation des hémorragies sans diminution des évènements cardiovasculaires chez les patients sous Apixaban.

3/ Infectiologie

Le HCSP a émis deux avis concernant la vaccination anti méningocoque C. D’une part, il prône une extension de la vaccination après 24 ans chez les patients masculins ayant des rapports homosexuels, notamment en cas de fréquentation de lieux de collectivité. D’autre part, suite à l’arrêt d’approvisionnement en « MENINGITEC », des ruptures de stocks sont à prévoir. Il recommande alors de vacciner les moins de 4 ans avec les vaccins monovalents (NEISVAC et MENJUGATEKIT), et d’utiliser les vaccins ACWY pour les autres patients pour lesquels la vaccination est indiquée. Ces vaccins ne sont actuellement pas remboursés dans cette indication, mais devraient l’être s’il est précisé qu’ils sont utilisés en remplacement d’un vaccin monovalent. 

Le Lancet a publié une méta-analyse retrouvant une augmentation significative de 40% du risque d’infection par le VIH chez les femmes utilisant une contraception par progestatif injectable. Les autres moyens de contraceptions n’étaient pas associés à ce risque. On peut aussi se demander si les femmes utilisant cette contraception longue durée, ne sont pas des femmes ayant plus de rapport à risque, parfois en échec des moyens de contraceptions comme la pilule nécessitant une implication plus importante de la patiente. De plus, ce moyen de contraception n’est pas vraiment utilisé en France.

4/ Oncologie

Le hasard est le principal responsable des cancers. Selon l’article de Science Magazine, le « pas de bol » lié aux multiples divisions cellulaires avec l’âge qui entraineraient les mutations responsables de cancer seraient responsables dans deux tiers des cas. Ainsi, l’environnement et l’hérédité ne seraient responsables que dans la minorité des situations : tabac et cancer du poumon, alcool et cancer hépatiques ? Le débat est lancé.

L’autre titre « choc » dans le domaine, a été publié par le BMJ : 40% des patients avec un test de dépistage du cancer du colon positif ne sont pas suivis à 2 ans. Malheureusement, je n’ai pas pu tout lire. Mais le dépistage par recherche de sang occulte dans les selles n’est pas non plus une panacée. Alors, le chiffre ne me semble pas si important compte tenu du nombre potentiels de faux négatif confirmés après une coloscopie. Ce qui n’empêche normalement pas de se refaire dépisté « normalement » deux ans après. Petite parenthèse sur le sujet, ce dépistage qui diminue la mortalité par cancer du colon ne diminue pas la mortalité globale, malgré une balance bénéfice risque restant favorable selon la revue Prescrire (Dépistage du cancer colorectal, Rev Prescrire 2007 ; 27 (290) : 923-926). On attend pour le début de l’année 2015 la mise en circulation des nouveaux tests immunologiques qui viendront remplacer l’Hemoccult. 

Dans la prévention du cancer du col, une étude américaine publiée il y a peu montrait l’absence de risque de sclérose en plaque suite à la vaccination. Les données danoises et suédoises n’ont pas non plus mis en évidence de lien entre vaccination et SEP chez plus de 700 000 femmes vaccinées.

5/ Psychiatrie

La HAS a publié une fiche de repérage des conduites addictives  concernant le tabac, l’alcool et le cannabis, pour favoriser un dépistage précoce en quelques minutes. Cela permet éventuellement d’agir progressivement au cours des futures consultations par des interventions brèves pouvant permettre au patient de gagner en motivation pour arrêter une consommation à risque.

Un débat sur twitter à propos d’une prescription non comprise d’acide folique avec un inhibiteur de recapture de la sérotonine, m’a fait découvrir cet article intéressant sur l’association de vitamines B aux IRS dans le traitement de l’épisode dépressif majeur. Cette association n’améliore pas la rémission des épisodes dépressifs à 12 semaines, mais permettait de diminuer les rechutes à long terme. Comme quoi, avant de critiquer une prescription, on fait bien de se renseigner… Une piste à suivre dans cette pathologie pour laquelle on est parfois un peu démuni en ville.

6/ Diabétologie

Un autre article du Lancet parle de la réduction de mortalité chez les patients diabétiques de type 1 recevant un traitement intensif. La diminution de mortalité était de 33% dans cette étude concernant uniquement des patients très jeunes (entre 13 et 39 ans). Une augmentation de 0,1 point d’HbA1C était associé à une augmentation de 56% du risque de mortalité toute cause. On regrette de ne pas avoir l’HbA1C finale dans chaque groupe. On peut juste voir que l’HbA1C moyenne des décédés était de 9,5% contre 9% pour les vivants (ce qui est bien loin des recommandations américaines dont j’avais parlé ici…)

7/ Soins primaires

PlosOne a publié une étude révélatrice du problème posé par les patients de médecine générale. Ou plutôt, le problème des études industrielles : les patients BPCO des grandes études sur le sujet ne correspondent pas aux patients suivis en ville, qui sont pourtant la grande majorité des patients BPCO traités. Nos patients de ville sont plus âgés, moins sévères. Seuls 17% des patients suivis en soins primaires seraient éligibles pour les études industrielles ! La recherche en médecine générale, sur des populations de patients qui ne soient pas sur-sélectionnés est un élément incontournable dans l’évolution de notre profession.

Je vous souhaite une agréable semaine,

A la semaine prochaine !

La cardio, j'y comprends rien!

   En médecine générale, le médecin est souvent confronté aux médicaments ayant des actions cardio-vasculaire, que ce soit en prévention primaire, secondaire ou dans les suites d’un traitement introduit par un spécialiste. Bêtabloquants, IEC, ARAII, inhibiteurs calcique, statines, quelles différences y a-t-il entres les molécules et comment s’y retrouver ? 

J'ai mis longtemps à essayer de faire la différence sans vraiment comprendre, à reproduire ce que les chefs prescrivaient à l’hôpital sans trop savoir pourquoi. Alors, j'ai décidé de me plonger un peu dans cette affaire!

     A) Bêtabloquants

Les bêtabloquants sont une classe fréquemment utilisée dans de nombreuses indications : anti arythmique, anti hypertenseurs, insuffisance cardiaque et coronaire… Il ne faut bien évidement pas se laisser dépasser par ces nombreux usages, les introduire de façon progressive et tenir compte des contre indications qui sont relativement fréquentes :

-          L’asthme ou la BPCO sévère

-          L’ischémie critique des membres inférieurs et AOMI stade supérieur a III

-          La bradycardie < 45/min et les BAV II ou III

-          Les états de décompensation cardiaque et coronaire. (1)

Je vais tenter de clarifier ce qui est des différents bétabloquants pour une application adaptée à la médecine générale: Cardiosélectifs ou non, avec une activité sympathomimétique intrinsèque, avec effet alphabloquant… et quand les prescrire.

Le propranolol est le bêtabloquant non cardiosélectif de référence pour traiter des symptômes périphériques : migraine, troubles liées à l’hyperthyroïdie, varices œsophagiennes, angoisses, tremblement essentiel post-infarctus du myocarde (IDM) et l’HTA. Il se prend en 1 à 2 fois par jour selon que l’on utilise une forme LP ou non. (1,2)

Le bisoprolol est le bêtabloquant particulièrement cardiosélectif, adapté dans l’indication d’insuffisance cardiaque. Son effet cardiosélectif étant assez prononcé, on peut l’utiliser en cas d’AOMI stade I et II  et de BPCO non sévère. Il se prend en 1 prise par jour (1,2)

L’acébutolol est un bêtabloquant légèrement cardiosélectif, avec une activité sympathomimétique intrinsèque. Il a une AMM dans l’HTA, les troubles du rythme supra-entriculaires et  le post-IDM et est à privilégier en cas de fréquence cardiaque basse (< 60/min) (1,2,3).

Les autres bêtabloquants ne sont pas du domaine du généraliste. Le carvédilol et le labétolol ont un effet alphabloquant et ont des indications respectives dans l’insuffisance cardiaque congestive en prescription par un cardiologue d’une part et  dans la pré-éclampsie et le phéochromocytome d’autre part. Enfin, le sotalol est utilisé par les cardiologues dans les troubles du rythmes (2)

Tableau récapitulatif des Bêtabloquants : (2)

En conclusion, le propranolol est le bêtabloquant de choix dans la plupart des indications. En cas d’insuffisance cardiaque, le bisoprolol est à privilégier, et en cas de fréquence cardiaque  inférieure à 60/min, l’acébutolol peut avoir un intérêt.

   B)  IEC  et ARA II

Les IEC sont des médicaments dont l’intérêt a été démontré dans l’HTA , l’insuffisance cardiaque, le post IDM et la prévention des néphropathies en cas de maladie rénale chronique. Il faut savoir qu’une élévation de la créatinine est normale dans les semaines suivant l’introduction de l’IEC et doit être acceptée jusqu'à +25% ; une sténose des artères rénales doit être recherchée en cas d’augmentation supérieure (4). Les principaux effets secondaires sont la toux apparaissant entre J7 et quelques mois, l’hyperkaliémie, l’insuffisance rénale et des effets tératogènes (2) .Les plus étudiés sont l’énalapril et le ramipril qui ont tous deux prouvé leur efficacité bien qu’aucune diminution significative de la mortalité ait été prouvé dans l’indication d’insuffisance rénale (5). Si je devais faire une différence entre les deux, je dirais que l’énelapril a été principalement étudié dans l’insuffisance cardiaque(6) et le ramipril dans le post-infarctus (7). Sur un faible niveau de preuve le ramipril, selon certaines études semble discrètement supérieur à l'énalapril aussi bien dans l'insuffisance cardiaque (7bis) que dans l'hypertension (7 ter, oui, j'avais oublié des références). Concernant les effets indésirables, le ramipril n'est pas le pire, malgré un peu plus d'hyperkaliémie que d'autres (7quater, idem....).

En cas de mauvaise tolérance des IEC (allergie et oedème de Quincke, toux) , il est judicieux d'utiliser un ARAII bien que les preuves d'efficacité soient moindre que celles des IEC. Le choix d'un ARAII en première intention ne se justifie pas selon l'HAS, en partie à cause du cout supérieur de ceux ci par rapport aux IEC (Ramipril5mg 37centimes/cp et losartan50mg 70centimes/cp). Trois sartans ont été principalement étudiés : le losartan, le valsartan et le candésartan d’après mes recherches dans la Revue Prescrire (5). Le losartan est un ARAII ancien bien connu dont les effets dans l’insuffisance cardiaque, l’HTA, le post IDM sont démontrés, et il dispose d’AMM dans l’atteinte rénale des diabétiques de types 2 (8). Le candésartan  a été particulièrement étudié dans l’insuffisance cardiaque ou il semble supérieur au losartan  (9). Enfin, le valsartan, bien qu’éclaboussé actuellement par le scandale de la falsification des études japonaises (KYOTO HEART STUDY), a prouvé comme le losartan une efficacité clinique dans l’HTA et diminue la morbidité dans l’insuffisance cardiaque comme le candésartan  (10). 

En pratique, le principal est de choisir une molécule et de bien la connaitre, les différences étant faibles. Personnellement, je trouve que le ramipril est un bon choix, quand on est averti qu'il est fréquent qu'il nécessite 2 prises par jour à cause d'une demi vie relativement courte. En cas d'intolérance, le valsartan semble avoir un niveau de preuve suffisant sur l'ensemble des indications, même s'il n'est pas le meilleur si l'on regarde chaque indication séparément.

   C)  Inhibiteurs calciques

Les inhibiteurs calcique peuvent être divisés en 3 catégories dont les propriétés permettent de choisir les anti hypertenseurs les plus appropriés pour les indications  suivantes : angor, HTA, troubles du rythme et post-IDM en cas de contre indication aux béta bloquants.

Le vérapamil est un inhibiteur calcique bradycardisant avec une forte action myocardique, pouvant être utilisé dans les troubles du rythme cardiaque et en post infarctus en cas de contre indication aux beta-bloquants (1,2)

Les dihydropyridines de 1ere génération (nicardipine) ont une forte action vasculaire et sont utile dans l’HTA (2). Celles de 2eme génération (amlodipine) ont un effet intermédiaire en ayant a la fois une action vasculaire et myocardique (2). L’amlodipine semble légèrement supérieur à la nicardipine et bénéficie d’une posologie en 1 prise par jour (11). Leurs contre indications sont rares et concernent principalement le verapamil et le diltiazem : les BAV 2 et 3 et l’insuffisance cardiaque (1,2).

   D)   Statines

Les statines sont un des traitements les plus incontournables en prévention cardio vasculaire primaire et secondaire. En prévention primaire, une indication à un traitement est à évaluer pour un LDL-cholestérol (LDLc) supérieur à l’objectif, calculé en fonction du nombre de facteur de risque cardio vasculaire (HTA, diabète, tabagisme, antécédent familiaux d’infarctus du myocarde, HDLc bas) (12).

L’intérêt des statines en prévention primaire a cependant été remis en cause par les récents écrits sur le sujet des Pr Even et Pr Debré déclarant que l’abaissement du LDLc n’avait pas de bénéfice en terme de morbi-mortalité, et qu’alors la balance bénéfice-risque des statines était défavorable compte tenu de leurs risque de rhabromyolyse, de troubles hépatiques, d’interaction médicamenteuse et peut être de diabète (13). Cependant, toutes les statines n’ont pas la même preuve d’efficacité et de tolérance. A l’heure de l’Evidence Based Medecine, il faut être capable en médecine générale, de ne pas suivre les préceptes des leaders d’opinion, et de se rechercher les données dans les bases de données de la littérature. Quatre statines se détachent dans les usages de la classe thérapeutique : la simvastatine, la pravastatine, l’atorvastatine et la rosuvastatine.

Sur le pourcentage espéré de baisse du LDLc, la simvastatine et l’atorvastatine  permettent des baisses de 40 à 50% selon les études et la posologie. La pravatatine permet des baisses moindres se situant entre 20et 30%. La plus « puissante » semble être la rosuvatatine qui permettrai des baisses de 40 à 60% selon les dosages (14).

L’efficacité en termes de mortalité n’est néanmoins pas forcément corrélée à cette baisse. En effet, en prévention primaire et secondaire, seuls la simvastatine (15) et la pravastatine (16) ont diminué la morbi-mortalité à un an.  En préventions primaire, l’atorvastatine n'a démontré qu’une diminution de la morbidité sans diminution de mortalité et la rosuvastatine est efficace mais est cependant associée à une augmentation du nombre de diabète supérieure par rapport aux autres statines (17). Les recommandations HAS rappellent d'ailleus que la rosuvastatine et l'atorvastatine n'ont pas démontré d'efficacité en prévention secondaire et n'ont d'ailleurs pas l'AMM!!! (18)

Sur le plan des interactions, l’atorvastatine et la simvastatine sont métabolisées par le cytochrome P450 est expose a des interactions fréquentes. La pravastatine et la rosuvastatine ne le sont pas et sont a privilégier en cas de risque important. Il faut noter que la pravastatine interagit fortement avec la ciclosporine. (1)

Les recommandations actuelles sur la prise en charge des dyslipidémies est en pleine évolution. Suite aux recommandations américaines favorisant la baisse du cholestérol en pourcentage et supprimant les objectifs de cholestérol (19), le Collège National des Généralistes Enseignants a poursuivi sur la lancée en recommandant de ne plus utiliser d'objectifs ni de contrôler les valeurs de LDL en dehors de s'assurer de l'observance, l'effet des statines étant, d'après les connaissances actuelles, propre au traitement et non à la valeur du LDL-cholestérol (20). Mais très récemment, l'étude IMPROVE-IT (sponsorisée par BigPharma) semble montrer qu'un LDL cholestérol inférieur à 0,5g/L par statine associé à l'ézétimibe diminue la mortalité par rapport à un LDL cholestérol inférieur à 0,7g/L sous statine seule (21). Le débat risque donc d'être relancé...

En pratique, les statines  que je privilégierai serai donc, aussi bien en prévention primaire, qu'en prévention secondaire, la simvastatine, ou la pravastatine en cas de risque d’interaction médicamenteuse. La surveillance s’effectue avec un bilan hépatique pouvant conduire à l’arrêt du traitement en cas de transaminases supérieures a 3N, et un dosage des CPK en cas de myalgies nécessitant l’arrêt du traitement en cas de seuil supérieur à 5N (22).

 

J'espère que vous y verrez un peu plus clair! Si des spécialistes de la question veulent partager leur avis et m'incendier (preuves à l'appui), c'est avec plaisir que je m'ouvrirais à leur arguments! Dans la mesure du possible, je vais essayer de faire de temps en temps quelques revues de la littérature, si ma veille bibliographique me laisse le temps de le faire. J'ai aussi quelques idées de billets un peu plus "spirituels" mais le temps me manque également... Bref, bonne soirée!

Et pour ceux qui voudraient relire ma précédente réflexion sur la vaccination anti-HPV, c'est par ici!

Bibliographie :

(1)    Vidal 2012

(2)    Cardiologie et maladies vasculaires, David ATTIAS, Bruno BESSE, Nicolas LELLOUCHE, ed. VERNAZOBRES - Médecine internat KB. 2013

(3)    « Quel bêtabloquant prescrire ? » La Revue prescrire n°153, 1995

(4)    Néphropathie : Association canadienne du diabète 2003

(5)    Rémunération sur résultats - Objectif cible : au moins 65 % de prescriptions d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) sur le total des prescriptions d'IEC et de sartans. La revue Prescrire n°356, 2013

(6)    Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study. The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987.

( 7)    Ramipril: a review of its use in the prevention of cardiovascular outcomes.Warner GT, Perry CM. 2002

  (7bis) Effect of different ACE inibitors on mortality among elderly patients with congestive heart failure, CMAJ,  Louise Pilote, 2008.

 (7ter)Different ACE inhibitors and the associations with overall and cause-specific mortalities in patients with hypertension, American Journal of Hypertension, Chia-Hsuin Chang. 2014.

 (7quater) Adverse drug reaction monitoring with ACE inhibitors: a prospective randomized open-label comparative study. Indian Journal of pharmacology, Nishant V Sangole 2010.

 (8)    HTA : traitement de deuxieme ligne , la revue prescrire n°293, 2008

(9)    Eklind-Cervenka M. Association of candesartan vs losartan with all-cause mortality in patients with heart failure. JAMA 2011

(10) Les copies du mois - valsartan avec ou sans hydrochlorothiazide : un sartan d'intérêt clinique démontré  LA revue Prescrire n°336, 2011

(11) Randomized, comparative, double-blind study of amlodipine vs. nicardipine as a treatment of isolated systolic hypertension in the elderly. Mounier-Véhier C, Fundam Clin Pharmacol. 2002.

(12) Prise en charge des dyslipidémies, Afssaps 2005.

(13) La vérité sur le cholestérol, Pr Even 2013.

(14) Weng TC et al Clin Pharm Ther 2010

(15)Heart protection collective group MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002

(16) West of Scotland Coronary Prevention Group. West of Scotland Coronary Prevention Study: identification of high-risk groups and comparison with other cardiovascular intervention trials. Lancet 1996

(17) Ridker P et al . rosuvastatine to prevent cardiovascular events in men and women with elevated CRP. NEJM 2008

(18) Prévention cardio-vasculaire :le choix de la statine la mieux adaptée dépend de son efficacité et de son efficience , Fiche de bon usage des médicaments, HAS,  2012

(19) Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2013

(20) Patient hypercholestérolémique : abandonner les cibles de LDL et traiter par statine selon le risque cardiovasculaire. Le CNGE demande une mise à jour des recommandations françaises qui ne sont plus adaptées aux données de la science - Avril 2014

(21)  IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial,  Dharam J. Kumbhani, 2014, lu le 23 novembre 2014 @ http://www.cardiosource.org/science-and-quality/clinical-trials/i/improve-it.aspx?w_nav=RI

(22) Recommandations de la société européennes de cardiologie 2011.