Diabétologie

Sur cette page, vous trouverez: Recommandations, généralités, dépistages, objectifs glycémiques, traitements, complications, pré-diabète

Cette page diabétologie vient est complémentaire du billet "La diabéto, c'est rigolo!" et permet de l'actualiser sur certains point. Bonne lecture!

 

 

 Version du 26/01/2023 (explications "Les traitements du diabète, formule all-inclusive")

1/ Recommandations

 

 2024: Voici maintenant les recommandations de la société américaine de diabétologie pour l'année 2024! Concernant le diagnostic, rien de très neuf, les auteurs proposent une 2 GAJ > 1,26g/L, une HbA1c > 6,5%, une HGPO > 2g/L à 2h ou une glycémie > 2g/L en cas de symptômes. En cas de suspicion de DT1, les anticorps recommandés sont les anti-GAD, et si normaux, les anti-IA2 et anti-ZnT8. Le diabète est à dépister chez les patients avec facteurs de risque cardiovasculaire ET une obésité ou un surpoids (IMC > 23 si asiatique et > 25 si non asiatique). Reconcentrons nous sur le diabète de type 2. Le suivi clinique annuel comporte l'examen au monofilament, les IPS, un fond d'oeil et une palpation thyroïdienne, et le bilan biologique annuel comporte EAL, bilan hépatique, rapport albuminurie/créatininurie, vitamine B12 si metformine, TSH si DT1, kaliémie si diurétiques/IEC/ARA2. L'HbA1c est à réaliser au moins 2 fois par an. Un dépistage de la NAFLD est également recommandé par fib-4 puis si non-faible un test ELF sanguin est à réaliser pour adresser au gastro en cas de risque élevé. Le dépistage systématique des coronarographies n'est pas recommandé car n'améliore pas le pronostic, le risque CV étant traité par ailleurs (cf après). Concernant la tension, une monothérapie est recommandée si TA entre 130 et 150 et une bithérapie si TA > 150 (avec IEC/ARA2 si coronaropathie ou microalbuminurie). Une statine est recommandée chez tout diabétique de type 2 de 40 à 75 ans, avec une statine d'intensité modéré, ou élevée si plusieurs autres FDRCV, la cible étant alors à 0,7g/L. Les hypertriglycéridémies < 5g/L ne se traiteent qu'avec des RHD. L'aspirine reste proposée en prévention primaire chez les patients à très haut risque après discussion avec le patient etc etc... La prise en charge du diabète proprement dite, repose comme toujours sur les RHD mais ils recommandent de ne pas utiliser d'e-cigarette dans le sevrage tabagique. Concernant la prise en charge glycémique, la cible d'HbA1c est mise à 7% pour la majorité des patients (TIR >70% pour ceux en mesure continue du glucose (MCG)), et plutôt 7-7,5% chez le sujet âgé. Sur le plan thérapeutique, pas de modifications: la metformine n'est pas le traitement de 1ère intention chez les patients avec insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, maladie CV établie ou haut risque cardiovasculaire pour lesquels les isglt2 sont en 1ère intention avec les aGLP1 .

 

 

 

2023: Comme tous les 2 ans, la société française de diabétologie a publié sa prise de position sur la prise en charge du diabète. La 1ère chose frappante en ouvrant le document est l'absence totale de référence appuyant chacun des éléments énoncés et l'absence de gradation du niveau de recommandation: tout semble être au même niveau de certitude. Bref, les cibles glycémiques sont toujours aussi classiques, les auteurs sont en faveur, comme d'habitude d'une cible < 7% voire 6,5% en l'absence de traitement induisant des hypoglycémies. La cible est placée à 8% pour les patients avec comorbidités, et à 9 % pour les patients de plus de 75 ans. Concernant les molécules recommandées, la metformine reste le traitement de première intention en monothérapie en l'absence de comorbidité et en bithérapie avec un analogue du GLP1 ou iSGLT2 en cas de maladie cardiovasculaire établie, insuffisance cardiaque ou insuffisance rénale. Sur ces points, cet avis est en opposition avec les recos internationales européennes et américaines qui reconnaissent l'absence de bénéfice de la metformine (ainsi que les risques d'acidose lactique lié à ces comorbidités). Enfin, les iDPP-4 sont recommandés en 2ème ligne chez les patientes de plus de 70 ans en cas d'HbA1c non contrôlée. Quelques détails sont cependant intéressants : il est reprécisé que la metformine n'apporte pas de bénéfice supplémentaire sur l'HbA1c au delà de 2g/jour, que bien que metformine+sulfamide soit possible ce n'est pas une association à privilégier, et que les aglp1 sont préférés aux isglt2 en cas d'antécédent d'AVC.

 

2023: L'ESC a publié des recos concernant la prise en charge des maladies cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète. Et pour commencer, il est recommandé d'évaluer le risque CV avec le SCORE-2-diabetes dont on vient de parler. Le haut risque correspond à un Score2D > 10%. Les règles diététiques et sevrage tabagique sont recommandés. On passe à une partie intéressante concernant la cible d'HbA1c. "Une cible de 7% est recommandée pour réduire le risque microvasculaire": l'objectif n'est donc pas de réduire les évènements CV avec cette cible. Ils ajoutent que les objectifs doivent être individualisés, qu'il faut éviter les hypoglycémies et qu'un contrôle étroit peut être recherché pour un bénéfice CV avec les molécules ayant démontré ce bénéfice (En cas de diabète et de maladie rénale chronique, ils disent bien entre 6.5% et 8% ce qui devrait être le cas pour tout le monde si on se fie aux données de la science). Ainsi, ils recommandent de "prioriser les traitements avec un bénéfice CV prouvé, suivi de ceux avec une sécurité CV" et ne donnent pas d'autre alternative que débuter par iSGLT2 et/ou aGLP-1 pour les patients en prévention secondaire. En 5 ans, on arrive enfin à retirer progressivement la metformine des traitements de 1ère intention, qui ne reste recommandée que chez les patients à risque modérés. Les isGLT2 sont aussi recommandés si insuffisance rénale ou insuffisance cardiaque (grade I) et les a-GLP1 sont si surpoids ou obésité (IIa).

Dans les autres traitements IEC/ARAII sont recommandés systématiquement si HTA, et les statines sont recommandées avec une cible à  1.0g/L de ldl si risque modéré, de 0.7g/L si risque élevé et de 0.55g/L si risque très élevé (ils ajoutent aussi des cibles de non-HDL à 1.0g/L si risque élevé et  0.85g/L si très élevé). Ils disent que les statines forte dose sont à prioriser car réduisent plus le LDL et les accidents cardiovasculaire avec 1 référence de 1998 (ce qui ne peut donc pas être du grade A comme ils le disent puisqu'il n'y a qu'un seul essai randomisé). Or cette référence dit bien que l'atorvastatine baisse plus le LDL que la simva et prava, mais il n'y a pas de différence rapportée sur des critères cliniques. Rappelons que seuls la simva et l'atorva ont démontré un bénéfice clinique en prévention primaire (et secondaire) chez le diabétique, et ce, indépendamment du LDL initial et atteint (cf ici et là). Une intensification est proposée par ezetimibe (voire anti-pcsk-9 si les cibles inatteignables ne sont pas atteintes sans). Malgré toutes les données, ils disent quand même que l'aspirine en prévention primaire "peut être considéré" avec un grade IIb. Quand il y a une double antiagrégation, ils recommandent un IPP systématique (à discuter si aspirine seul) et rappellent de ne pas donner d'omeprazole ou esomeprasole en cas de coprescription de clopidogrel (interaction médicamenteuse).

2023: La société américaine d'endocrinologie a publié a son tour des recommandations sur la prise en charge du diabète. Un certain nombre de point est discutable. Tout d'abord, pour les patients pré-diabétiques, en plus des RHD et de la prise en charge du risque cardiovasculaire, ils recommandent en cas de surpoids ou d'obésité un traitement par a-GLP1 (donc vraiment dans l'indication perte de poids) et sinon un traitement par metformine (qui est inefficace sur les complications en cas de prédiabète), acarbose (inefficace) ou pioglitazone (retiré du marché à cause de cancers de vessie). En cas de diabète, ils proposent d'abord un algorithme basé sur les complications, plaçant clairement la metformine comme un traitement de 2è ligne en cas de complication. En l'absence de complication, ils orientent vers un algorithme basé sur le contrôle glycémique proposant la metformine puis, des aglp1 ou iSGLT2 en bithérapie si l'objectif glycémique n'est pas atteint.  L'objectif glycémique proposé est < 6,5% pour la majorité des patients (cible connue pour augmenter la mortalité, hein), et entre 7 et 8% pour les patients fragiles. Concernant le risque cardiovasculaire, ils proposent des statines avec des cibles de LDL <1g/L en cas de diabète récent non compliqué, < 0.7g/L si diabète > 10 ans non compliqué ou si facteurs de risque associé et < 0.55g/L si atteinte d'organe cible sévère ou préventions secondaire. Pour l'HTA, les auteurs recommandent des IEC ou ARAII en première intention en monothérapie si TA < 150/100 ou en bithérapie avec un thiazidique ou un calcique si TA supérieure.

 

 

2023: Les recommandations 2023 de la société américaine du diabète ont été publiées. Elles sont logiquement concordantes avec celles de l'ADA/EASD de septembre 2022. Les cibles glycémiques sont toujours fixées à  7% avec les mêmes références de très faible niveau de preuve (car la comparaison principale est 7% vs 9% et le risque de microangiopathie). Concernant l'HTA et les statines, ils recommandent de traiter selon les recommandations américaines de cardiologie : < 130/80mmHg et LDLc < 0.7g/l, sur un niveau de preuve tout aussi faible. Sur le plan des molécules, la metformine garde une place importante, mais n'est pas le traitement de 1ère intention à introduire chez tous les patients. Les inhibiteurs de SGLT2 et analogues de GLP1 étant parfois recommandés en 1ère intention comme dans les recos de l'ADA/EASD.

 

2022: Le KDIGO, société savante de néphrologie a mis à jour ses recommandations dans la prise en charge du diabète avec maladie rénale chronique (MRC). Il n'y a quasiment pas de différences avec leurs recos de 2020 (cf ici). On notera qu'ils recommandent pour tout patient diabétique avec MRC (DFG<60 ou Rapport A/C > 3mg/mmol ou > 30mg/g) une bithérapie par metformine (si DFG>30) et inhibiteur de SGLT2 (si DFG>20) avec ajout d'analogue du GLP1 si l'objectif glycémique n'est pas atteint. En parallèle, un traitement par IEC ou ARA2 est recommandé si albuminurie ET hypertension artérielle. Si l'albuminurie persiste malgré une dose maximale d'IEC/ARA2 et que le potassium est normal, un traitement par antagoniste des récepteurs aux minéralocorticoides non stéroïdiens (Finerenone notamment) est indiqué devant un bénéfice sur la progression de la MRC et sur les évènements cardiovasculaires. En plus, un traitement par statine chez tout patient diabétique avec MRC. Enfin, les auteurs marquent leur divergence avec les recommandations de l'ADA, en recommandant une cible d'HbA1C entre 6,5% et 8% (et non à 7%)! (Et un petit rappel sur l'efficacité des antidiabétiques)

[Edit:] Ajout de la publication complémentaire: les aGLP1 peuvent être prescrits préférentiellement au iSGLT2 si diabète + néphropathie + obésité, les iSFLT2 peuvent être utilisés jusqu’à 20mL/min de DFG et on peut même continuer plus bas si c'est bien toléré.

 

 

2022: Les sociétés européennes et américaines de diabétologie ont publié des nouvelles recommandations! Les auteurs recommandent donc un traitement individualisé basé sur les comorbidités des patients. La cible glycémique doit également être individualisés, mais la cible glycémique est de 7% pour la majorité des patients, sachant que les auteurs recommandent de réduire les doses en cas d'hypoglycémie ou d'HbA1C < 6,5%. Quand une mesure continue du glucose est entreprise, l'objectif est de 70% des valeurs entre 0.7 et 1.8g/L et moins de 4% d'hypoglycémies. Sur le plan thérapeutique, il y a un changement principal dans l'organisation du document. Les molécules sont séparées en 2 catégories: celles offrant une protection cardio-rénale (ISGLT2 et aGLP1) et les autres (metformine incluse ici). En effet, les auteurs disent "bien que la metformine ait été le traitement de première intention, il semblerait que d'autres approches soient plus appropriées". Ainsi, il y a 4 points à prendre en compte: 1/ la prévention cardiovasculaire dans le choix des hypoglycémiants, 2/ le contrôle du poids, notamment avec les RHD et éventuellement en utilisant une classe faisant perdre du poids (en faisant si possible que ce soit une de celle utilisée en cas de risque cardio-rénal d'après le point 1) 3/ le contrôle glycémique à atteindre soit avec la metformine, soit avec une molécule (indiquée d'après un des 2 points précédents), 4/ le contrôle des autres facteurs de risque cardiovasculaires (servage tabagique, statine, cible tensionnelle, aspirine [seulement si prévention secondaire, hein]). Et au centre de la figure, on trouve tout ce qui va influer sur la prise en charge: la décision partagée, les facteurs sociaux, éviter les hypos etc.... Voici donc la figure synthétique (qui en fait regroupe 2 figures car la figure originale en cercle ne mettait pas les détails des critères ou des traitements). On n'y voit peu de place pour l'insuline, sauf dans le contrôle glycémique, et elle s'introduit alors à 10UI ou à 0,1-0,2 UI/kg. Il n'y a pas d'indication spécifique à la chirurgie bariatrique, mais, c'est une option qui peut permettre une rémission.

 

 

2022: L'USPSTF a publié des recommandations concernant le dépistage du diabète de type 2 et du pré-diabète chez l'enfant. Les auteurs retrouvent qu'il n'y a pas suffisamment d'études pour évaluer la balance bénéfice-risque de ce dépistage. Il y avait 2 études de faible taille évaluant le bénéfice, mais aucune n'a mis en évidence que le dépistage réduisait significativement le risque d'acidocétose. Les risques du dépistage n'ont jamais été évalués...

 

2022: Un article du BMJ revient sur les nouvelles recommandations du NICE britannique concernant la prise en charge du diabète de type 2. Les auteurs proposent des cibles glycémiques à 7%, mais ne proposent d'intensifier le traitement que si l'HbA1c est supérieure à 7,5%. 

La metformine est, comme toujours, le traitement médicamenteux recommandé en première intention. Ensuite, cela dépend du risque cardiovasculaire évalué, au Royaume Uni par le QRISK 2 (qui évalue la morbimortalité à 10 ans comme le SCORE2, mais en un peu plus précis). En cas de QRISK 2 >10% (risque élevé), d'au moins 1 facteur de risque cardiovasculaire avant 40 ans (tabac, obésité, dyslipidémie....) ou de maladie cardiovasculaire ou rénale avec (micro-)albuminurie, les auteurs recommandent un inhibiteur de SGLT2 systématique en complément de la metformine. Ensuite les autres traitements sont proposés selon l'HbA1c: iDPP-4, sulfamides, glitazones (non commercialisées en France à cause du sur-risque de cancer vésical). Les analogues du GLP-1 sont en retrait, et ne sont recommandés qu'en 3ème ligne. Ils sont à privilégier par rapport à l'insuline en cas d'obésité et selon les désirs du patient (cette place éloignée est probablement liée à leur coût supérieur aux autres traitements malgré le fait qu'ils réduisent la mortalité...).

Revenons sur les inhibiteurs de SGLT-2. Premièrement, leur introduction doit se faire de façon séquentielle avec la metformine (et non concomitante) pour s'assurer que la metformine est bien tolérée. Deuxièmement, leur prescription doit se faire suite à une évaluation du risque d'acido-cétose car ils favorisent ce risque. Les facteurs de risques d'acidocétose sous iSGLT2 sont l'antécédent d'acidocétose, patients avec altération de l'état général lors de maladies intercurrentes et le régime très faible en glucide (<10%) ou cétogène.

Rien de très novateur sur les complications. En cas de gastroparésie (ballonnements et vomissements inexpliqués), les auteurs proposent du métoclopramide en alternance avec de l'érythromycine. Enfin, on apprécie la ligne disant de "ne pas prescrire d'aspirine chez un patient diabétique sans maladie cardiovasculaire établie", conforme au niveau de preuve concernant l'aspirine en prévention primaire actuellement.

 

2022: La société américaines de diabétologie (ADA) a mis à jour ses recommandations 2022 concernant le diabète de type 2. Comme il n'y a pas énormément de nouveautés, on va se concentrer sur certains points. Les auteurs recommandent un dépistage du diabète à 35 ans chez les patients avec un surpoids ou une obésité et des facteurs de risque (atcd familial de diabète, HTA, dyslipidémie, SOPK, VIH, sujets noirs/hispaniques/ originaire de l'océan pacifique), ou tous les 3 ans après un diabète gestationnel. Ils recommandent en priorité une mesure continue du glucose avec 70% du temps passé entre 0.7 et 1.8g/L (TIR) , ou une HbA1c < 7% (là dessus, ils ne changent pas). L'algorithme de traitement est disponible ci-dessous ou ici. La cible tensionnelle recommandée en cas d'HTA associée est de 130/80mmHg. Un traitement par statine est recommandé pour tout patient âgé de 40 à 75 ans. L'aspirine n'est recommandée en prévention primaire que dans certains cas après discussion des bénéfices et risques avec les patients. Enfin, les auteurs recommandent de ne pas dépister systématiquement une coronaropathie chez le patient diabétique en l'absence de symptômes!

 

2021: La société française de diabétologie a publié sa prise de position 2021. Concernant les cibles glycémiques, rien ne change, on reste sur une cible < 7% pour la majorité des patients, voire  <6,5% si atteignable sans traitement donnant des hypoglycémies. Pour les patients avec un diabète de plus de 10 ans, des comorbidités sévères, une insuffisance rénale sévère et les sujets fragiles de plus de 75 ans, la cible est entre  7 et 8%. La cible de 9% est acceptable pour les patients dépendants avec des comorbidités sévères. 

Sur le plan thérapeutique, la SFD semble rejoindre les recommandations de l'EASD avec quelques nuances. La metformine est le traitement de 1ère intention. En présence de maladie rénale chronique, d'insuffisance rénale chronique et de maladie CV établie, les inhibiteurs de SGLT2 sont recommandés en bithérapie quel que soit l'HbA1C et les analogues du GLP1 sont une alternative (sauf pour la maladie CV établie où c'est équivalent). En l'absence de ces pathologies, les inhibiteurs de DPP-4, sulfamides, iSGLT2 et aGLP1 sont recommandés en bithérapie en cas de cible d'HbA1c non atteinte, en privilégiant ces 2 dernières classes en cas d'obésité. Les auteurs précisent que les bithérapies metformines + sulfamides ne sont pas à privilégier. En cas de bithérapie insuffisante pour obtenir un contrôle glycémique, les auteurs recommandent principalement d'ajouter un iSGLT2 ou aGLP1 pour obtenir une trithérapie, puis de passer à une insulinothérapie basale (ou d'aller directement a l'insulinothérapie après la bithérapie).

 

 

2021: La semaine dernière, le congrès européen de diabétologie a permis de sélectionner quelques articles. De nouvelles recommandations concernant le diabète de type 1 ont été publiées. Pour les généralistes, on retiendra pour le diagnostic que les anticorps anti GAD sont à faire en 1er lien devant une suspicion de diabète, puis, s'ils sont normaux les anti-corps anti IA2 et anti ZN8. Puis selon l'âge, il est recommandé de rechercher un diabète monogénique avant 35 ans, en s'aidant du dosage du peptide C ou de rechercher un diabète de type 2 après 35 ans, en s'aidant éventuellement du dosage du peptide C si le patient est insulino-requiérant 3 ans après le diagnostic de diabète. Le traitement repose ensuite sur une insulinothérapie, avec des objectifs basés sur le pourcentage de temps dans la cible à l'aide d'une mesure continue du glucose (on en avait parlé ici, les objectifs sont inchangés). Les antidiabétiques non insuliniques ne sont généralement pas recommandés dans le diabète de type 1.

 

2021: La notion de rémission du diabète semblait très hétérogène dans les études (cf ici). Des recommandations ont été publiées pour clarifier cette notion. Un diabète est donc en rémission en cas d'HbA1c < 6,5% au moins 3 mois après arrêt de tout traitement antidiabétique. On parle de rémission partielle quand l'HbA1c est < 6,5% et complète si < 6% (et GAJ < 1g/L). Suite à ce "diagnostic" de rémission, il est néanmoins recommandé de poursuivre la surveillance glycémique tous les 6 ou 12 mois. La notion d'héritage glycémique fait alors son apparition:  malgré un diabète en rémission (même complète), il est possible que des complications micro ou macrovasculaires surviennent à cause des années d'hyperglycémie antérieures. Le suivi cardiovasculaire et podologique doit donc être maintenu. Il se pose la question du maintien des traitements ayant un bénéfice non limité au contrôle glycémique (analogue du GLP-1 par exemple), et des conséquences/bénéfices à long terme de la rémission.

 

2021: Des recommandations suisses concernant la prise en charge du diabète sont cohérentes avec celles des sociétés européennes et américaines de diabétologie. La metformine reste le traitement de 1ère intention en cas d'HbA1c < 10% (si >10%, l'insulinothérapie d'emblée est recommandée). Les auteurs recommandent des iSGLT2 quel que soit l'HbA1c si insuffisance rénale ou insuffisance cardiaque, et des aGLP1 ou iSGLT2 en cas de risque cardiovasculaire élevé ou très élevé. Quand aucune de ces pathologies n'est présente, ils recommandent les traitements en faisant pas prendre de poids, et notamment les aGLP1, et d'éviter les sulfamides. A quand la mise à jour des recos HAS dépassées ?

 

2021: La HAS revient enfin sur son évaluation concernant les inhibiteurs de SGLT-2. Ainsi, elle accorde un bénéfice cardiovasculaire et rénal aux 3 gliflozines évaluées (cana, dapa et empa-gliflozine). Ces traitements vont être particulièrement surveillés, mais j'espère que l'empagliflozine sera enfin disponible (pour la cana et la dapa, j'avoue qu'on pourrait s'en passer au vu de leur bénéfice beaucoup plus faible que l'empagliflozine).

 

2021: Bien sur on va parler de diabétologie pour bien commencer l'année. Voici les principaux points de la mise à jour des recommandations de la société américaine de diabétologie pour l'année 2021. Les américains recommandent un dépistage du diabète par glycémie à jeun ou HbA1c ou HGPO-75 chez les patients à 45 ans, et plus précocement si surpoids (IMC >25 ou >23 chez les asiatiques pour qui l'obésité est définie par un IMC>28) associé à des facteurs de risque cardiovasculaire, de la sédentarité ou des antécédents familiaux de diabète. 

Concernant les cibles glycémiques, les américains restent aux cibles classiques d'HbA1c < 7% pouvant être amenée à 8% chez les patients fragiles (on a déjà parlé de ces objectifs ici et du faible bénéfice des objectifs aussi stricts, là, non recommandés par d'autres sociétés savantes américaines). 

Concernant les traitements, la metformine est toujours le traitement de 1ère intention. Conformément aux données de la science, les analogues du GLP-1 et inhibiteurs SGLT-2 sont recommandés indépendamment de l'HbA1C chez les patients avec antécédent cardiovasculaire, insuffisance cardiaque ou maladie rénale chronique. En cas de recours à l'insuline basale, la dose ne doit pas dépasser 0,5UI/kg.

Concernant les autres traitements utilisés chez les patients ayant du diabète, les statines sont logiquement toujours recommandées en prévention primaire entre 40 et 75 ans avec un grade A. Concernant l'aspirine en prévention primaire, les auteurs disent qu'elle n'est généralement pas recommandée (mais qu'en discutant le risque hémorragique on pourrait en prescrire.... je renvoie aux études quand même... plutôt pas en prescrire en prévention primaire, cf ici )

2020: Des recommandations françaises ont été publiées concernant la stratification du risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2. Elles ont été élaborées par les sociétés savantes de diabétologie, de cardiologie et de vasculaire, donc on regrette l'absence de participation de généralistes, qu'elles soient en anglais et pas en open access. 

En gros, on va parler de score calcique qui permet d'évaluer l'athérome coronaire (c'était prévisible, on en parle depuis plusieurs années, notamment chez les diabétiques et les non diabétique mais le niveau de preuve chez le patient asymptomatique est faible). Il se prescrit en demandant soit un coroscanner, soit un scanner thoracique (mais certains centres ne le faisaient pas). Ainsi, les patients à risque élevé devraient être évalués par une mesure du score calcique pouvant les classer en "très haut risque" s'il est supérieur à 400 ou supérieur à 100 avant 60 ans (cf l'algorithme ci dessous aussi). Cette évaluation par le score calcique est à effectuer tous les 3 à 5 ans chez ces patients entre 35 et 75 ans.

Les auteurs recommandent que les patients à très haut risque soient évalués par un des tests proposés ci dessous (avec leurs avantages et inconvénients, la HAS et la société française de cardiologie recommandant plutôt des tests fonctionnels, cf par ici). L'évaluation coronaire est à évaluer tous les 3 à 5 ans chez ces patients.

Les auteurs proposent ensuite une stratégie thérapeutique basée sur le niveau de risque et c'est une bonne idée. Mais certains points semblent inadaptés, puisqu'on voit des cibles à 7% d'HbA1c pour tout le monde et de l'aspirine en prévention primaire chez les patients très haut risque. Or le texte associé au tableau récapitulatif dit clairement que le niveau de preuve pour l'aspirine est très faible. On voit aussi des objectifs de LDL <0,7g/L chez les patients à haut risque et < 0,55g/L si très haut risque (sans preuve en prévention primaire). Il est quand même important de souligner qu'ils recommandent l'utilisation d'analogues du GLP-1 et d'inhibiteurs de SGLT2 chez les patients à haut et très haut risque cardiovasculaire (et ça c'est bien plus efficace que d'avoir des cibles d'HbA1c).

 

2020: Des recommandations internationales ont été publiées par le KDIGO concernant le rein et le diabète. Pour mémoire, la norme d'albuminurie c'est < 30mg/24h ce qui correspond à < 3mg/mmol ou < 30mg/g et l'albuminurie sévère c'est > 300mg/24h ce qui correspond à > 30mg/mmol ou > 300mg/g (entre les 2 c'est modéré).

La metformine est recommandée si le DFG-estimé est supérieur à 30ml/min. La surveillance de la fonction rénale doit être annuelle si le DFG-estimé est normal ou plus souvent si abaissé. Le dosage la vitamine B12 est recommandé annuellement si la metformine est prise depuis plus de 4 ans.

Un traitement par IEC ou ARAII à la dose maximale tolérée est recommandé si diabète, hypertension chez les patients avec un DFG < 60mL/min ou avec albuminurie depuis plus de 3 mois (ils ne privilégient pas une classe ou une molécule). Voici l'algorithme intéressant pour adapter les doses qu'ils proposent:

Côté règles diététiques, ils recommandent moins de 2g de Na par jour ou moins de 5g de sel (NaCl), et d'avoir une activité physique d'intensité modérée (2h30/semaine).

Viennent ensuite des objectifs glycémiques à placer entre 6,5% et 8% selon les patients. On en a déjà parlé, les molécules utilisées sont plus importantes que les objectifs... et ils sont d'accord car ils proposent en 1ère ligne:  bithérapie metformine +inhibiteur de SGLT2 systématique tant que le DFG-e > 30mL/min, et si un de ces traitement ne peut plus être utilisé ou si la bithérapie est insuffisante, ajouter un analogue du GLP-1 préférentiellement à un autre antidiabétique. Ce récent billet de Perruche confirme bien la place des iSGLT2 dans cette stratégie.

Je finirais par cette roue des traitements antidiabétiques qui montre les traitements à préférer et à éviter selon les comorbidités du patients (il manque juste les iSGLT2, car ils n'étaient pas disponible au moment de la création de cette roue, je pense)

 

2020: Les recommandations de la société américaine de diabétologie 2020 ont été publiées. Pas de grands changements dans ces recos américaines 2019 (on en avait parlé ici). La metformine est toujours le traitement de 1ère intention. L'insulinothérapie précoce est à discuter en cas de catabolisme important (perte de poids) ou d'HbA1c > 10%. Le tableau récapitulatif des traitements confirme les bénéfices cardiovasculaires de la metformine (potentiel), des i-SGLT2 (empagliflozine, et dans une moindre mesure canagliflozine), des a-GLP1 (notamment liraglutide). Les autres ont des effets neutres ou délétères sur l'insuffisance cardiaque. Si la metformine est insuffisante, on retrouve encore les analogues du GLP-1 en 2ème ligne chez les patients avec facteurs de risque cardiovasculaire ou inhibiteur de SGLT2 en cas d'insuffisance cardiaque ou d'insuffisance rénale. Les sulfamides sont plutôt à éviter. L'introduction de l'insuline est bien décrite: 10UI initialement ou 0,1-0,2UI/kg/j puis ajout de 2UI tous les 3 jours. L'ajout d'une post prandiale se fait quand on atteint 0,5UI/kg/j: avant le repas le plus copieux, 4UI ou 10% de la basale. Si ça ne va toujours pas, on majore avec un basal-bolus ou on utilise des insulines mixtes avec 2/3 de la dose avant le petit déjeune et 1/3 avant diner.

 

2020: Je voulais parler des recommandations concernant le Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA), une forme de diabète entre le type 1 et le type 2 atteignant entre 2 et 12% des patients diabétiques (c'est pas mal quand même). Le diagnostic se fait chez des patients généralement de plus de 30 ans avec un IMC faible et des anticorps anti GAD+. Ces patients ont un peptide C qui baisse beaucoup moins vite que les patients diabétiques de type 1 et donc peuvent généralement être traités par antidiabétiques "non-insuline" selon les recos sauf quand le peptide C est faible auquel cas l'insuline est nécessaire. Je ne m'étendrai pas plus dessus !

 

2020: Des recommandations internationales (avec l'aide du laboratoire Abott, créateur du FreeStyle libre) ont été publiées pour interpréter les mesures continues du glucose (MCG). Les capteurs se sont développés et les société savantes sont en faveur d'un suivi par MCG plutôt qu'ASG (auto-surveillance glycémique). Il faut retenir 3 indicateurs:

- le TIR: time in range (intervalle cible): 0,7g/L à 1,8g/L.

- le TBR: time below range (temps en hypoglycémie)

- le TAR: time above range (temps en hyperglycémie)

L'objectif le plus courant est que le patient soit à 70% dans l'intervalle cible, et passe maximum 4% du temps en hypoglycémie. 

Voici donc les objectifs en figure ainsi que la correspondance avec l'HbA1C (qui est approximative parce qu'être à 70% dans la cible mais 20% en dessous et 10% au dessus, c'est pas pareil que d'être 25% au dessus et 5% en dessous.....) Bref, vous le voyez venir, ces cibles relèvent du consensus d'expert et n'ont pas été évaluées sur des critères cliniques. Je pense que les 4% maxi en hypo sont adaptés, mais si on se fie à la corrélation donnée entre HbA1C et TIR, un TIR vers 60% serait un objectif plus adapté  pour avoir une hbA1C vers 7,5%, que 70% minimum. Encore une fois, si c'est 70% des valeurs qui sont bonne et qu'il y a bien moins de 4% d'hypo, il est possible que ça soit en effet un "bon objectif" mais des études devront être menées pour le confirmer (de ce que j'ai vu du congrès de l'ADA, ces objectifs permettraient de réduire les rétinopathies chez les patients diabétiques de type 1, mais j'ai pas vu d'autre études avec outcomes cliniques)

2019: La société française de diabétologie a actualisé sa prise de position sur la prise en charge du diabète. Commençons par les points positifs. Pour commencer, les auteurs ont bien déclaré leurs liens d'intérêt. Ensuite, une place importante est faite à l'approche centrée patient, à la décision partagée et à l'individualisation des objectifs glycémiques. La metformine n'est à introduire que si l'HbA1C cible n'est pas atteinte avec les règles hygiéno-diététiques (et donc pas en systématique). Enfin, toutes les options possibles sont proposée en bithérapie, y compris analogue du GLP-1. Cependant, les cibles d'Hba1C n'ont pas été modifiées (7% pour tous), alors que de nombreuses études (ici ou là) s'accordent à les remettre en cause et que même des sociétés savantes prônent des objectifs moins stricts. Notons quand même la présence de limites inférieures : 7% quand la cible est à 8% et 7,5% quand la cible est à 8,5%, ce qui est en accord avec le risque lié aux hypoglycémies. Mais, il n'est pas clairement dit qu'il faille déprescrire si l'HbA1C était en dessous d'un certain seuil pour le "cas général".Les inhibiteurs de DPP-4 sont mis comme choix préférentiel (c'est déjà bien que ce ne soit plus les sulfamides, ce qui est cohérent avec leur profil de risque trop important, en particulier en bithérapie avec la metformine). Or, comme on l'a déjà dit plein de fois, ils ont un niveau de preuve inférieur aux analogues du GLP-1 et aux inhibiteurs de SGLT-2 avec plus d’hypoglycémies et des risques pancréatiques supérieurs. Leur seul intérêt est leur plus faible coût, mais quand d'autres molécules améliorent la mortalité... Soyons quand même positifs : les objectifs glycémiques sont très stricts mais comme on peut les adapter à tous les patients en fonction de plein de chose, au final, on peut convenir d'objectifs moins stricts. Il est possible que l'objectif soit strict pour inciter davantage les médecins à s'en rapprocher et à être aux alentours de 7,5% : si un patient est à 8,2% alors que l'objectif est < 8%, le médecin ne modifiera pas le traitement, alors qu'il y a une sur-mortalité au dessus de 8%; mais si l'objectif est à 7%, il est probable que le médecin intensifie jusqu'à ce que la HbA1C soit vers 7,5% mais pas pour descendre en dessous de 7%.Enfin, notons quand même la recommandation forte de mettre les analogues du GLP-1 en 2ème ligne chez les patients: en prévention secondaire, en cas d'insuffisance cardiaque, en cas de néphropathie ou en cas d'obésité. Je ne sais pas quel pourcentage de patients diabétiques non contrôlés sous metformine seule ça fait, mais une bonne partie doit rentrer dans l'indication des analogues du GLP-1 en 2ème ligne, je pense.

2019: Une dizaine d'articles constituant les recommandations américaines sur la prise en charge du diabète, ont publiés dans Diabetes Care. On y retrouve le diagnostic par une GAJ > 1,26g/L ou par une HbA1C > 6,5%, les objectifs glycémiques classiques de 7% pour tous , ou 8% si prévention cardiovasculaire secondaire, microangiopathie ou espérance de vie limitée, la place de la metformine en 1ère intention suivie des analogues du GLP-1 (cf ici) et les actions de prévention cardiovasculaire (cible HTA < 130/80, cible LDL < 0,7 en prévention secondaire, et aspirine en prévention secondaire mais pas en primaire sauf très haut risque après discussion individualisée avec le patient. Un autre point intéressant est qu'ils disent que la prise en charge nutritionnelle est remboursée par les assurances et la sécurité sociale. Il faudrait que ce soit le cas chez nous aussi!

2019: Les sociétés d'endocrinologie et de gérontologie américaine ont publié des recommandations sur la prise en charge du diabète du sujet âgé de plus de 65 ans (ce qui en fait, n'est pas très âgé...). Ils recommandent un dépistage du diabète par glycémie à jeun et HbA1C, et en cas de pré-diabète, de rechercher un diabète par HGPO. Ils recommandent un dépistage des troubles cognitif chez tout patient diabétique pour ne pas déclencher un traitement trop intensif en cas de trouble cognitif léger ou de démence. Ils recommandent la metformine en 1ère ligne puis des autres traitements oraux ou injectables si insuffisant (ils ne disent pas quoi privilégier en 2ème ligne) mais il faut limiter le risque d'hypoglycémie. La cible en cas d'HTA est 140/90 en l'absence de micro- ou macro-angiopathie et éviter les hypotensions orthostatiques, et les statines sont recommandées quelque soit le LDL.

2019: Les cardiologues ont aussi donné leur avis sur le traitement du diabète dans ces recommandations ESC en partenariat avec l'EASD (société européenne de diabétologie) quelques mois après les recos EASD/ADA (cf ici). 

• Concernant les cibles d'HTA et de LDL, les recos précédentes sont confirmées: PAS entre 120 et 130mmHg et PAD entre 70 et 80mmHg, et LDL < 0,70g/L. 
• L'HbA1C cible est de 7 % pour tout le monde, à adapter à chacun. 
• Un ECG de repos est recommandé chez les patients diabétiques hypertendus ou suspect de coronaropathies (donc pas chez tous?) , mais l'IPS (faire un doppler s'il n'est pas entre 1,0 et 1,3), le doppler des troncs supra aortiques et le score calcique ne sont recommandés qu'avec un grade II.
• Concernant l'aspirine, elle n'est pas recommandée (jamais), sauf chez les patients à haut ou très haut risque selon une recommandation grade IIb (donc vraiment pas très éprouvée).
• L'anti-hypertenseur de choix est un IEC (ARAII si intolérance, ENFIN!), y compris chez les patients avec pré-diabète.
• Les traitements: la metformine est proposée en 1ère ligne chez les patients diabétiques à risque cardiovasculaire modéré (donc diabète < 10 ans avant 50 ans). Sinon, c'est un analogue du GLP-1 (liraglutide++) ou un anti-SGLT-2 (empagliflozine++) qui est recommandé en monothérapie. Le reste de l'algorithme:

2019: L'ADA et l'EASD ont mis à jour leurs recommandations 2018 avec les nouvelles données dans un article de Diabetologia. En accord avec les études concernant les analogues du GLP-1 et les sGLT-2, les sociétés savantes recommandent l'utilisation de ces molécules indépendamment de l'HbA1C chez certains patients:

• analogues du GLP-1 si: maladie cardiovasculaire établie ou en prévention primaire si plus de 55 ans avec sténose coronaire, carotidienne ou artérielle des membres inférieurs > 50%, hypertrophie ventricualire gauche, DFG < 60 ou albuminurie.
• inhibiteurs de SLGT-2 si: insuffisance cardiaque, insuffisance rénale modérée ou microalbuminurie, que ce soit en prévention primaire ou secondaire.

2018: Voici les recommandations "mondiales" (enfin, européennes et américaines) de prise en charge du diabète, publiées par l'ADA et l'EASD. Le premier point abordé est l'importance du "DSMES": éducation et soutien à l'auto-prise en charge du diabète, qui a pour but de diminuer les complications du diabète ET d'optimiser la qualité de vie. Bien que la recommandation parle régulièrement de ce qu'il faut faire quand la cible thérapeutique n'est pas atteinte, cette "cible" n'est pas explicitement décrite. On retrouve une fois un sept pourcent d'hémoglobine glycquée mais il est surtout dit que les objectifs doivent être personnalisés (débrouillez vous avec ça!) 

La metformine reste le traitement de première intention, bien que les spécialistes reconnaissent que son efficacité n'est pas clairement démontrée versus placebo, il semble qu'elle réduise quand même le risque cardiovasculaire versus sulfamides. Un des points important est la place des analogues du GLP-un qui viennent en deuxième ligne après la metformine, et ce, que le patient soit en prévention primaire ou secondaire. En effet, comme 15 - vingt pourcent des patients diabétiques sont en prévention secondaires, la recommandation divise ses algorithmes selon ce critère. En fait ce sont les inhibiteurs de SGLT-deux qui sont à proposer en priorité mais comme on ne les a pas en France, ça sera les analogues du GLP-un. Les sulfamides n'interviennent que pour les patients avec des problèmes financiers pour obtenir les autres traitements, ce qui ne sera pas le cas en France grâce au système des ALD, mais la sécu va devoir prévoir un surcout pour les patients diabétiques au vu de ces recos et du prix de analogues du GLP-un et des futurs inhibiteurs de SGLT-deux. Le tableau récapitulatif des recos est ici (il est trop grand pour que je le mette en image et qu'il reste lisible). Une part est également faite à la chirurgie bariatrique indiquée pour les patients avec un IMC supérieur à trente cinq. (Cette reco ne traite que de patients atteints de diabète de type deux âgés de plus de 18 ans).

2018: L'Académie de médecine américaine a publié ses recommandations sur contrôle glycémique des patients diabétiques de type 2 (hors grossesse). Ils recommandent une HbA1C entre 7% et 8% pour tous les patients, et de déprescrire les traitements en cas d'HbA1C < 6,5%. Chez les patients avec une espérance de vie inférieure à 10 ans, il est surtout recommandé de traiter pour minimiser les symptômes d'hyperglycémie, d'éviter les hypoglycémies et de ne pas avoir de cible d'HbA1C.

2017: Des recommandations ont été proposées par le département médical des vétérans américains sur la prise en charge du diabète. Ces recos ne sont pas très détaillées mais on y trouve des objectifs glycémiques plutôt concordant avec les données scientifiques : 

• pour les patient sans comorbidités avec espérance de vie > 10-15 ans: 6-7% d'HbA1C 
• pour les patients avec complication macro ou microvasculaire et espérance de vie entre 5-10 ans: 7-8,5% 
• pour les patients avec espérance de vie < 5 ans: 8-9% 

Pour les traitements, la seule ligne de recommandations concerne la metformine qui est proposée en 1ère intention.

2017: Des recommandations du collège des généralistes canadien recommandent la dépresciption des agents hypoglycémiants chez les sujets âgés. La formulation exacte est la "dépresciption des agents pouvant favoriser les hypoglycémies chez les patients âgés à risque ou pouvant entrainer d'autres effets secondaires

2017: La société française de diabétologie (SFD) prend position par rapport aux recos de la HAS. En effets, elles ne sont plus en accord avec les données de la littérature. Ainsi, la SFD recommande qu'en cas d'échec après la metformine, l'association metformine + sulfamide ne soit plus le choix préférentiel (il y aurait effectivement un sur-risque de mortalité), mais qu'une association metformine + incrétine soit recommandée. En effet, l'étude LEADER a démontré que le liraglutide était le premier traitement disponible en France diminuant clairement la mortalité. Cependant, les inhibiteurs du DPP-4 (les gliptines) également préconisées par la SFD n'ont jamais montré leur efficacité clinique mais pourraient juste éviter le surrisque de mortalité de l'association avec sulfamide chez des patients refusant des injections (auquel cas on pourrait discuter aussi un switch metformine vers sulfamide en monothérapie plutôt qu'un bithérapie) . La place des gliptines est très importante dans cette prise de position de la SFD... c'est louche!

2017: Les recommandations américaines de l'ADA pour la prise en charge du diabète de type 2 viennent d'être publiées. Pour la première fois les objectifs d'HbA1C ne sont plus au premier plan. Les auteurs écrivent simplement "si l'objectif n'est pas atteint", et on trouve par endroit qu'il faut majorer le traitement si HbA1C > 8%, ce qui est concordant avec les données des grands essais diabétologiques. Il est recommandé de débuter par une bithérapie si Hba1C > 9% et par de l'insuline si > 10%.

Malheureusement, en dehors de la metformine en première intention, toutes les autres classes d'antidiabétiques sont recommandées pour les bi et trithérapies si le diabète n'était pas contrölé, malgré les traitements plus éprouvés que sont le liraglutide et l'empagliflozine (qui ont diminué les évènements cardiovasculaires et la mortalité en essai contrôlé randomisé en prévention secondaire).

2016: Annals of Family Medicine publie les recommandations de l'ADA, tournées vers les soins primaires. Après avoir déclaré que le pré-diabète est caractérisé par une HbA1C > 5.7% ou une glycémie à jeun supérieure à 1,0g/L (et non 1.1g/L comme c'est le cas en France), les cibles glycémiques sont plutôt pragmatiques et classiques: <7% d'HbA1C, GAJ entre 0.8g/L et 1.3g/L et GPP < 1.8g/L. Il faut adapter au patient et tendre vers 8% si c'est compliqué de faire mieux. Sur les traitements, rien de neuf pour les anglais: metformine en premier lieu, puis ajout de ce qu'on veut comme classe d'anti diabétique oral (sulfamide, glitazone, glinide, gliptine, analogue GLP1 ou inhibiteur SGLT2).

La partie intéressante concerne la prise en charge des autres facteurs de risque cardiovasculaire: objectif tensionnel 140/90 et utiliser un bloqueur du système rénine angiotensine en cas de néphropathie (ils ne favorisent pas les IEC, snif). Pour les dyslipidémies, les auteurs suivent à peu près l'avis du CNGE: les statines ont un bénéfice chez les patients diabétiques avec au moins 1 facteur de risque (LDL >1g/L, HTA, surpoids ou obésité, tabagisme, antécédent familial cardiovasculaire). Puis ils s'en éloignent en parlant de statines forte et modérées. Ils recommandent les statines fortes (rosuvastatine 10 et atorvastatine 80) en cas d'antécédent d'infarctus ou d'AVC, alors que ces molécules n'ont pas montré leur bénéfice et n'ont même pas l'AMM. Cependant, ils collent à l'étude IMPROVE-IT (j'en avait glissé un mot ici et là) en proposant une statine modérée associée a l'ezetimibe en post-infarctus, association ayant montré une diminution de évènements cardiovasculaires en prévention secondaire. Une balance bénéfice/risque que j'avais trouvé très modeste... Enfin, l'Aspirine faible dose est recommandée après 50 ans, en cas de risque cardiovasculaire à 10 ans supérieur à 10%, ce qui concorde avec les données de la littérature (enfin, il me semble, vue que le diabète, plus l'âge, plus un autre facteur de risque classe en haut risque cardiovasculaire).

2015: Les recommandations du NICE (Royaume-Uni) sur le diabète de type 2. Des recos toujours un peu décalées avec les données de la science, et à mon avis toujours fortement soumise au lobbying anglais. D'abord, les objectifs d'HbA1C s'alignent sur les recommandations françaises, 6.5% quand tout va bien, 7% en cas d'hypoglycémie, et moins strictes en cas d'intolérances aux traitements ou de circonstances rendant une balance bénéfice/risque défavorables à l'intensification du traitement. Le traitement recommandé en 1ere intention reste la metformine. En cas d'HbA1C >7,5%, il faut intensifier le traitement (ce qui est assez en accord avec le fait qu'il n'est pas démontré qu'une HbA1C le plus bas possible diminue les complications, mais qu'une HbA1C supérieure à 8% les augmente). Mais le traitement d'intensification comporte soit un sulfamide hypoglycémiant, soit une gliptine (jusque là c'est comme en France), mais les recos accordent également les glitazones (retirées du marché en France pour cause de majoration de problèmes cardiaques sans bénéfice démontré), ainsi que les inhibiteur de SGLT-2 (non commercialisé encore, donc la balance bénéfice risque est incertaine avec 1 seule étude isolée montrant un bénéfice de mortalité à ce jour). En cas d'intensification encore, quand une insulinothérapie doit être débutée, c'est la NPH qui soit être proposée (moins chère), et les insulines lentes (glargine et detemir) sont en seconde intention. Enfin, sur les objectifs tensionnels, le NICE recommande de viser 140/80 et 130/80 en cas de néphropathie, avec un traitement par IEC ou, chez les patients noirs/antillais IEC+diurétique ou IEC+inhibiteur calcique d'emblée.

2015: L'USPSTF recommande désormais un dépistage du diabète dès 40 ans et jusqu'à 70 ans chez les patients en surpoids ou obèse. Les méthodes de dépistages américaines sont la glycémie à jeun et l'HbA1C, et doivent être répétées tous les 3 ans. La prise en charge se doit d'être diététique en premier lieux, car les bénéfices sont supérieurs à ceux obtenus par un traitement par metformine. Pour mémoire, en France, le dépistage est recommandé selon la HAS (reco 2003, c'est vieux...) par une glycémie à jeun tous les 3 ans à partir de 45 ans, chez les patients à risque (précarité, IMC >28, HTA, dyslipidémie, ATCD familial de diabète).

2015: Pour finir, les américains ont revus leurs objectifs glycémiques dans le diabète de type 2 chez les patients de plus de 65 ans. Ils préconisent une HbA1C entre 7,5% et 8%, l'objectif pouvant être abaissé à 7%-7,5% s'il est atteint chez les patients avec peu de comorbidités sans effet indésirable notable ou augmenté à 8%-9% chez ceux avec une espérance de vie limitée ou de nombreuses comorbidités. C'est un peu ce qu'on a en France, mais en plus adapté aux données de la science...

2015: L'American Diabetes Association et l'Agence Européenne d'Etude du Diabète (EASD) ont émis leurs recommandations pour la prise en charge du diabète de type 2 en 2015. L'objectif glycémique est simple: 7% pour tout le monde (GAJ < 1,3g/L et GPP > 1,8g/L) , mais à moduler en fonction de chaque patient. Ça reste très flou en fait, à moduler entre 6% et 8% comme le montre leur graphique de façon personnalisée (j'aime bien ce concept souple). La metformine reste en 1ère intention, avec possibilité de bithérapie d'emblée si l'HbA1C est supérieures à 9%. Après c'est un peu n'importe quoi... Ils énoncent bien les nombreux effets indésirables sans grand avantage, mais mettent toutes les molécules sur le même plan en proposant des différences selon la finalité: éviter les hypoglycémies, éviter la prise de poids etc... La liste des conflits d'intérêts à la fin de l'article prend alors tout son sens...

2015: La HAS vient d'actualiser ses recommandations sur le dépistage et la prévention des maladies liées au diabète. Outre la présentation pratique de la fiche (il suffit de cliquer sur le sommaire pour aller à la partie souhaitée), l'actualisation a encore pris un train de retard (ou peut être est ce volontaire). Alors que nombre d'articles insistent sur le fait que le contrôle tensionnel chez le diabétique ne doit pas être trop stricte (JNC 8), nos autorités recommandent une tension inférieure à 130/80 (140/85 d'après une autre ligne du même document... il faudrait se mettre d'accord) voire inférieure à 125/75!

2014: Ca ne date pas de cette semaine, je l'avoue, mais le coté pratique me pousse à parler du guide parcours de soins Diabète de type 2 de la HAS, parce qu'il comporte un tableau récapitulatif des examens du suivi diabétique. Chose intéressante encore, la HAS approuve une HbA1C tous les 6 mois chez les patients équilibrés à l'objectif. Mais, ça va faire sortir les patients de notre ROSP ça!

Et petite précision pour ceux qui s'embrouillent avec les formules de calcul du DFG, c'est également rappelé d'utiliser la CKD-EPI pour le dépistage de l'insuffisance rénale et la Cockroft-Gault pour l'adaptation des posologies!

2014: Le congrès de l'American Diabetes Association s'est terminé. Outre les recommandations sur le diabète de type 1 dont j'ai déjà parlé ici , il semble que les nouvelles insulines très lentes, comme la detemir, soient en vogue, et que les gliflozines (qui n'ont actuellement rien prouvé en morbi-mortalité dans le diabète) cherchent à retarder l'évolution des néphropathies diabétiques...

2014: Au chapitre diabétologique de la semaine, les sociétés savantes américaines recommandent un dépistage par glycémie à jeun dès l'âge de 45 ans chez les patients avec une TA > 135/80 ou un IMC>25 ou un antécédent familial de diabète au 1er degré, en reconnaissant que le bénéfice n'est pas vraiment connu mais que la mise en place de RHD précoce devrait diminuer la progression des complications du diabète. Ce dépistage est recommandé tous les 3 ans. Ces recommandations rejoignent celles de l'Anaes de 2003 en France.

2014: A noter principalement le congrès de l'American Diabetes Association qui à sorti les premières recommandations dans le diabète de type 1. Elles sont longues mais relativement compréhensibles pour qu'un simple médecin généraliste puisse suivre des patients sur des objectifs clairs. D'abord, le diagnostic de diabète peut se faire sur la glycémie à jeun (2 fois supérieure à 1.26g/L, ou 1 fois supérieure à 2g/L avec des symptomes) mais aussi sur une HbA1C supérieure à 6,5%. Leur bilan initial comprend systématiquement les anticorps du diabète, mais aussi la rechercher de maladie Coeliaque et de pathologie thyroidienne auto-immune. Les objectifs glycémiques d'HbA1C sont de 7% pour la plupart des patients et de 7,5% pour tous les moins de 18 ans et les patients âges, voire 8% ou 8,5% pour les patients très fragiles. Enfin, au niveau thérapeutique, mis à par la découverte de molécules dont je n'avais jamais entendu parlé et qui ne changeront pas ma vie pour le moment (le Pramlintide), les analogues lents de l'insuline sont a privilégier pour éviter les hypoglycémies. Les recommandations insistent également sur le DSME (l'éducation à l'autogestion) qui a fait ses preuves dans l'amélioration de la prise en charge du diabète (ici et là où on voit également l'effet du DSME sur l'HTA, le cholestérol etc...). Pour le reste, je vous laisse vous référer au document source. 

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2/ Généralités

Va-t-on vers une nouvelle classification des diabètes selon quelques paramètres dont la présence d'anticorps anti-GAD et la fonction des cellules bêta et l'insulinorésistance (mais même sans ces examens fonctionnels, la classification semble applicable de façon clinique). Un résumé de la description tirée de Medscape:

• cluster 1: diabète auto-immun sévère (SAID) 
• cluster 2: diabète insulino-déficient sévère (SIDD) sans anticorps (patients jeunes avec un IMC faible, et risque de rétinopathie majoré, ADO peu efficaces car c'est une insulino-pénie et non une insulino-résistance) 
• cluster 3: diabète insulino-résistant sévère(SIRD) (IMC élevé, risque majoré de complications cardiovasculaires et rénales) 
• cluster 4: diabète modéré liés à l'obésité (MOD) (IMC > 30, peu d'insulino-résistance cependant, peu de complications) 
• cluster 5: diabète modéré lié à l'âge (MARD) (j'ai pas de description claire, probablement plutôt insulino-pénique, mais peu de complications) 

(l'article est publié ici!)

Il y a 2 ans, nous avions parlé d'un nouvelle classification des diabètes: diabète auto-immun sévère (SAID), diabète insulino-déficient sévère (SIDD; sans anticorps patients jeunes avec un IMC faible); diabète insulino-résistant sévère (SIRD) (IMC élevé), diabète modéré liés à l'obésité (MOD) (IMC > 30 kg/m2) et diabète modéré lié à l'âge (MARD).  Elle est à nouveau étudiée et validée dans un article de Diabetologia. Le risque de complications micro et macroangiopathique a été étudié pour chacun 5 nouveaux sous-type de diabète: le SIRD est celui qui augmente le plus le risque de coronaropathie et de néphropathie, et le SIDD augmentait le risque de rétinopathie. L'insuline basale semblait apporter un bénéfice sur le contrôlé glycémique uniquement pour les SAID et SIDD.

Des auteurs ont essayé de trouver la définition de la rémission du diabète. Cette revue systématique de Plos Medicine a mis en évidence 96 définitions différentes selon les études. Globalement, les critères reposaient sur 

• l'absence de traitement antidiabétique 
• un seuil glycémique en dessous d'un seuil, le plus souvent placé à 6% d'HbA1c. 
• A ces 2 critères s'ajoutent un critère de temps (souvent oublié dans les études), qui est majoritairement fixé à 1 an avec les 2 critères remplis pour la rémission et à 5 ans pour la rémission prolongée. 

Il reste à savoir si un patient en rémission prolongée à toujours besoin du suivi cardiologique, ophtalmologique etc...ou si on peut arrêter.

 

Un article australien a retrouvé que les patients diabétiques de 50 ans avaient une espérance de vie diminuée de "seulement" 3 ans par rapport aux non diabétiques, mais une diminution de l'espérance de vie sans handicap de plus de 8 ans!

Une étude un peu surprenante sur la mortalité et le diabète. L'étude comparait des patients diabétiques à des témoins sains. La moralité des patients diabétiques était augmenté de 14% par rapport aux sujet non diabétiques. La mortalité était lié à l'age jeune, au mauvais équilibre glycémique et aux complications rénales. Ainsi, les patients de moins de 55 ans avec une HbA1C < 7% avait une augmentation du risque de mortalité de 60% alors qu'elle était diminuée significativement de 5% chez les patients de plus de 75 ans, par rapport aux contrôles! Voilà qui remettrait presque en question le fait d'avoir des objectifs glycémiques plus "cool" chez les patients âgés... Probablement, que cette amélioration est due au fait que ces patients soint mieux suivis que des patients âgés non diabétiques. Pour finir, notons que les patients diabétiques normoalbuminurique (sans néphropathie ou avec néphropathie contrôlée) avaient un risque de mortalité plus faible que les autres, alors vivent les IEC!

Un autre méta analyse concernant les patients diabétiques a été faite par le Lancet Endocrinology. Elle retrouve, que contrairement à ce qu'on pourrait penser, il y a un risque de mortalité totale augmenté chez les femmes par rapport aux hommes, et ce résultat se confirme sur les critères cardiologiques avec un risque multiplié par 2,5 pour le risque d'infarctus du myocarde! (On attends toujours l'étude qui montre un effet de l'aspirine en prévention primaire chez les femmes pour contre balancer ce risque... parce que pour le moment, même chez les hommes, les preuves ne sont pas solides) 

Une des question récurrente des patients concerne l'intérêt des auto-contrôles glycémiques quand on a un diabète non insulino-requiérant. Un essai contrôlé randomisé en soins primaire a étudié l'utilisation du lecteur glycémique chez des patients diabétiques sans insuline. Les auteurs retrouvent pas de différence d'HbA1C à un an que les patients n'aient pas de lecteur, fasse des contrôles 1 fois par jour ou une fois par jour avec des conseils donnés par l'appareil en fonction des glycémies. Il n'y avait pas non plus davantage d'hypoglycémie dans un groupe, mais il n'y avait que 150 patient par groupe, ce qui est probablement insuffisant pour que l'étude démontre une différence sur ce critère.

Le suivi de l'HbA1C est toujours recommandé pour suivre le contrôle glycémique. On en avait déjà parlé il y a quelque temps ici, cette fois ci, c'est le BMJ qui revient sur ses limites et ce qui peut la faire augmenter (anémies par carence martiale ou centrale, splénectomie...) ou baisser (anémie régénératives ou par insuffisance rénale, hémodilution, alcool, co-trimoxazole, infection par VIH...). Il y a un beau tableau des alternatives: fructosamine, albumine glyquée, hémoglobine glyquée totale , avec leurs avantages et inconvénients. 

Le JAMA revient sur l'HbA1C dans le suivi du diabète et remontre qu'il s'agit d'un très mauvais marqueur du fait de sa variabilité en fonction de nombreuses conditions, notamment les hémoglobinopathies. Le cas clinique parle d'un patient diabétique très déséquilibré mais avec une HbA1C de 7%. Les solutions proposées sont le suivi par la glycémie à jeun ou par le dosage de la fructosamine, reflétant les glycémies du mois précédent (N= 200-285µmol/L). 

Je ne sais pas trop ce que ça vaut dans le sens où je n'ai pas de références, mais c'est concordant, alors je vous mets le tableau de correspondance que j'avais récupéré en stage d'interne (et je ne sais pas s'il s'agit de glycémie à jeun ou moyennes dans la colonne de gauche): 

Une étude publiée dans Diabetologia . Elle porte sur les limites de l'HbA1C, non pas dans sa justification comme bon ou mauvais critère intermédiaire dans le diabète mais dans l'interprétation des valeurs. Elle rappelle que l'HbA1C n'est pas interprétable chez les patients porteurs d'une hémoglobinopathie. Elle retrouve que les carences martiales peuvent faire varier l'HbA1C et que les autres anémies sont susceptibles de diminuer l'HbA1C.

Une méta analyse de trois cohortes regroupant au total 150 000 personnes suivie pendant 20-30 ans a donné des résultats inattendus. Le risque de diabète est augmenté par les "unhealthy lifestyle factors" (obésité, tabac, sédentarité, alcool) et chaque facteur double le risque de diabète. (ça on aurai pu le prédire). Mais l'étude retrouve aussi que le diabète est associé non pas a un poids de naissance macrosome (qui diminue le risque de 20%) mais aux naissances hypotrophes qui augmentent le risque de 55% (la référence étant les poids entre 3160g et 3820g) 

Le Lancet Diab. & Endoc a publié un article portant sur le diabète et le tabagisme. La métaanalyse d'études prospectives retrouve une augmentation du risque de diabète de 37% chez les fumeurs actifs, de 14% chez les fumeurs sevrés et de 22% en cas de tabagisme passif! Voilà une nouvelle maladie qui va être attribuée au tabac! Je rappellerais quand même qu'une association statistique n'est pas forcément synonyme de causalité.

Quel est l'effet du tabac sur le diabète? Une étude reprend en introduction que le tabagisme est associé à une augmentation du risque de diabète. Cependant, à l'arrêt du tabac, il y a une augmentation de l'HbA1C de 0,21% qui se poursuit jusqu'à 3 ans après le début de l'abstinence et indépendamment de la prise de poids. On peut surtout informer les patients qu'une augmentation de l'HbA1C est possible, mais, je doute que l'augmentation de 0,2% d'Hba1C pendant seulement 3 ans ait un retentissement clinique sur les complications lié au diabète dans la vie du patient contrairement au bénéfice du sevrage sur le plan cardio-vaculaire et oncologique.

On sait que la sédentarité est associée au risque de diabète. Diabetologia a publié une étude retrouvant une augmentation du risque de diabète de 3,4% par heure quotidienne passée devant la télé! 

Une étude observationnelle rétrospective publiée dans le BMJ a retrouvé qu'un suivi excessif de l'HbA1C était associé à un surtraitement du diabète avec des hypoglycémies, par rapport aux recommandations américaines préconisant 2 contrôles par ans uniquement chez des patients avec un diabète stable et contrôle sans traitement par insuline (ce qui est également recommandé par la HAS) 

 

Un article américain a étudié comment des généralistes, gériatres et endocrinologues adapteraient les traitements de patients diabétiques âgés selon 3 scénario: HbA1C 6.3% + patient en bonne santé,  7.3% + patient complexe, ou  7.7% + patient en mauvais état général. 48% des médecins déprescrivaient  dans le 1er cas, 20% dans le dernier cas, mais seulement  4% dans le 2ème cas. Au total, la moitié des médecins avaient une cible d'HbA1C plus basse que les recommandations pour les patients complexes ou précaires. L'analyse selon la spécialité médicale est intéressante: scénario 1: les gériatres et MG déprescrivent plus que les endocs qui switchent les "hypoglycémiants", scénario 2: les MG intensifient le traitement, les gériatres baissent un peu et les endocs switchent, scénario 3:les MG baissent et switchent, les gériatres arrêtent, les endocs switchent beaucoup.

 

J'avoue avoir beaucoup aimé le graphique des études en cours concernant les traitements diabétologiques. Notre bonne vieille metformine est visiblement le traitement le moins étudié (malgré un bénéfice clinique faiblement démontré, aucun labo n'a osé confirmer les résultats). Au contraire, les études concernant les analogues du DLP1, les inhibiteurs de DPP-4 et les anti SGLT-2 sont de plus en plus nombreuses à étudier des critères cliniques cardiovasculaires. Espérons qu'elles seront toutes publiées et pas seulement celles avec des résultats "positifs"...

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3/ Dépistages

Le BMJ s'est intéressé au dépistage du "pré-diabète". Les auteurs ont effectué une méta-analyse est retrouvent que le dépistage par l'HbA1C n'est ni sensible, ni spécifique, et le dépistage par glycémie à jeun est très spécifique et peu sensible. (c'est original comme conclusion, car c'est censé être le test de référence). Bref, ce dépistage aurait pour but de mettre en place des mesures retardant l'apparition de diabète. Cependant,les règles hygiénodiététiques, qui ne diminuent le risque de diabète que de 20 à 36%, sont des conseils à donner à tout patient, et non uniquement à ceux en pré-diabète...

Récemment, la revue Prescrire plaidait en faveur de l'utilisation de l'HbA1C dans le diagnostic du diabète. Une nouvelle analyse vient confirmer cette utilisation. En effet, elle retrouve que la sensibilité et la spécificité du diagnostic de diabète par l'HbA1C > 6,5% sont respectivement de 52,8% et 99,7% par rapport au diagnostic fait avec 2 glycémies à jeun supérieur à 1,26g/L. Cependant, la faible sensibilité fait qu'on ne peut se fier qu'à l'HbA1C pour poser le diagnostic. D'autre part, la revue Prescrire montrait que les populations diagnostiquées par les 2 méthodes n'étaient pas exactement les mêmes. Il semble que les 2 méthodes soient complémentaires pour diagnostiquer un diabète. 

 

On reste dans les tests provoqués. Une étude a comparé les risques micro et macrovasculaires de patients diabétiques diagnostiqués avec un test de provocation au glucose (HGPO) avec ou sans confirmation par une HbA1C > 6,5%. Les auteurs que 40% des patients avec HGPO positive n'ont pas eu de confirmation par HbA1C. Lorsqu'ils ont regardé la survenue d'évènements cardiovasculaires ou de maladie rénale chronique, les patients avec HGPO+ et HbA1C - avaient des risques similaires à ceux sans diabète, alors que les patients HGPO+ et Hba1C+ avaient des risques augmentés, similaires à ceux de diabétiques connus. Il serait maintenant intéressant de faire la même chose pour les patients diagnostiqués par 2 glycémies à jeun > 1,26 mais avec des HbA1C < 6,5%. 

Diabétologia aborde le dépistage du diabète de type 2. Les auteurs de cette étude ont utilisé des bases de données britanniques. Tous les patients de l'étude ont eu un dosage de l'HbA1c pour lequel aucun retour ne leur a été fait. En croisant avec les registres, les auteurs ont retrouvé que 7.3% des 180 000 patients avaient un diabète connu. Parmi les patients restants, il y avait 1% des patients qui avaient un diabète non diagnostiqué basé sur une HbA1c > 6,5%, représentant 13% de l'ensemble des patients diabétiques. Leur HbA1c moyenne était de 6.8%. Les auteurs mettent en évidence que ces patients non diagnostiqués sont finalement diagnostiqués avec un "retard" de 2 ans, l'HbA1c était alors de 7.5% en moyenne. Il faudrait voir si des patients qui n'ont pas été diagnostiqués "tôt" ont plus de complications que certains qui auraient été dépistés.

On sait que l'HbA1C est un très mauvais critère intermédiaire pour prédire la mortalité des patients (sauf quand elle est supérieure à 8-9% mais elle reste imprécise...) Certains auteurs se sont lancé dans le dosage de la copeptine dont le taux élevé serait associé à une augmentation du risque d'insuffisance rénale terminale, d'infarctus et de mortalité globale. Mais, qu'est ce que la copeptine? C'est un précurseur de la vasopressine. Pour mémoire, l'enzyme de conversion entraine la formation d'angiotensine qui entraine une stimulation de synthèse de vasopressine. Donc, les diabétiques avec une moindre mortalité, sont ceux avec une copeptine basse: aidons les à baisser cette copeptine en bloquant la chaine par des IEC (ou des ARAII). Les auteurs ont probablement juste remis en évidence l’efficacité de ces traitements chez les diabétiques. 

La Cochrane s'est intéressée au devenir des patients avec une intolérance au glucose: à 11 ans, entre 17% et 42 % régressent. Les auteurs concluent qu'il ne faut pas se précipiter sur un traitement actif de ces patients compte tenu de ces données montrant qu'il n'y a pas du tout d'évolution systématique vers un diabète.

Les femmes avec un diabète gestationnel au 1er trimestre (ayant une glycémie à jeun >0,92g/L) ayant un risque plus élevé de développer un diabète plus tard, j'avais posé la question au CMGF de savoir si les hommes ayant des glycémies supérieur à 0,92g/L vers 30-35 ans avaient aussi un risque supérieur de diabète et nécessiteraient donc un suivi plus attentif. Je n'avais pas eu de réponse... Heureusement, cet étude vient me répondre! Cette étude rétrospective cas-témoin chez des patients diabétiques de 65 ans en moyenne met en évidence, quelque soit le sexe, que les patients ayant développé un diabète ont une glycémie à jeun supérieure à ceux qui n'en ont pas développé, 23 ans avant l'apparition du diabète. En effet les diabétiques avaient une GAJ à 0,92g/L en moyenne contre 0,86g/L pour les non diabétiques. Il faut également noter que les patients non diabétiques n'ont pas eu de GAJ dépassant 0,92g/L. Les patients diabétiques étaient également déjà en surpoids 25 ans avant l'étude. C'est concordant avec les recos HAS (cf ici), préconisant un dépistage à partir de 40 ans en cas de surpoids (ou d'autres facteurs de risque). Cependant, ces patients devraient peut-être être suivis plus fréquemment dès une glycémie > 0,92g/L. (Pour mémoire, avoir un pré-diabète serait associé à un sur-risque cardiovasculaire même en l'absence de diabète d'après le BMJ)

Voici un article de Diabetologia sur le dépistage du diabète de type 2 par hyperglycémie provoquée à jeun (HGPO). Le dépistage proposé à 30, 40, 50 et 60 ans permettait de dépister des diabète environ 4 ans et demi avant un diagnostic suite à des symptômes. La mortalité des patients dépistés cliniquement était supérieure chez ceux qui n'avaient jamais participé au dépistage par rapport à ceux qui avaient déjà participé. Ainsi, bien qu'aucune causalité ne soit vraiment démontrée, on pourrait penser que diagnostiquer un diabète par une hyperglycémie provoquée peut sensibiliser les patients pour améliorer plus précocement les règles diététiques et limiter les complications du diabète. Mais les patients participants à un tel dépistage sont peut être des patients plus impliqués et plus motivé dans la prise en charge de leur santé, parce que de ce que mes patientes me raconte, l'HGPO n'est pas l'examen le plus agréable qui soit...

Après le dépistage de l'HTA chez le coiffeur, le dépistage du diabète chez le coiffeur! Ben, ça marche aussi, les gens se font doser tranquillement l'HbA1C et on trouve des patients non diagnostiqués.

Les diabètes génétiques ne sont pas très courants, mais ils m'intéressent, notamment les diabètes MODY pour lesquels les traitements antidiabétiques ne sont pas toujours nécessaires. Cet article m'a surtout permis de découvrir le score pour estimer la probabilité d'un diabète MODY chez les patients de moins de 35 ans. Je ne pense pas l'utiliser prochainement, mais bon... 

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4/ Objectifs

Un article très intéressant de Diabetologia porte sur la prise en charge du sujet âge. Pour faire simple, je ne mettrais qu'une figure de cet article. C'est l'association entre l'âge, l'HbA1C du patient et le risque de mortalité globale (A) ou de mortalité cardiovasculaire (B). Y'a pas photo, viser une HbA1C inférieure à 7% ou inférieure à 7,9% n'apporte pas de bénéfice clinique significatif chez les patients, notamment après 75 ans. Limitons le sur-traitement.

Saluons le gros travail publié dans le BMJ concernant "les bénéfices et les risques du traitement intensif du glucose dans le diabète de type 2". Les auteurs remettent la plupart des recommandations internationales et on voit que toutes souhaitent une cible d'HbA1C inférieure à 7% sauf l'équivalent américain de l'académie de médecine qui propose une HbA1C entre 7% et 8%. Alors, les auteurs montrent (sans méta-analyse), les résultats d'un traitement intensif dans les différentes études qui : 

• réduit les infarctus non fatals (sans gain de mortalité ni gain sur les AVC), 
• réduit le risque de microalbuminurie (sans gain sur le risque d'insuffisance rénale terminale), 
• augmente le risque d'hypoglycémies sévères. 

Bref, ce n'est pas génial. Les auteurs insistent sur les bénéfices liés aux molécules (analogues du GLP-1 et inhibiteurs de SGLT-2 essentiellement) qui sont efficaces indépendamment du taux d'HbA1C, ils expliquent qu'il est nécessaire de sortir du paradigme de la baisse d'Hba1C pour passer à celui d'utilisation de molécules efficaces et d'une approche centrée-patient. Ainsi, ils proposent une fiche d'information pour une prise de décision partagée avec les patients (je trouve juste dommage que l'efficacité clinique n'apparaisse pas).

Une revue narrative publiée dans le JAMA revient sur les antidiabétiques et explique, qu'avec les données actuelles, il n'est pas normale d'avoir recours à des traitements dont l'efficacité ne repose que sur une amélioration de l'HbA1C.

 

 En congrès de diabétologie, l'étude "44-years UKPDS" a été présentée. Il s'agissait d'étudier ce que sont devenus les patients de l'étude UKPDS (qui avait initialement soutenu l'importance du contrôle glycémique et l'efficacité de la metformine). Ainsi, le contrôle intensif avec insuline et sulfamides permettrait de réduire la mortalité de  11% et les complications du diabète de 26%, et avec metformine la mortalité de 25% et les infarctus de  31%. Compte tenu du nombre de biais possibles, attendons une publication complète.

 

Une étude a étudié la mortalité de patients de plus de 65 ans selon leur Hba1C à l'entrée en maison de repos. Les courbes sont magnifiquement parallèles: quelque soit l'HbA1C, la mortalité progresse de la même façon! Autre point intéressant, il y a une baisse de la mortalité chez les patients avec une HbA1C entre 8 et 9% traités par sulfamide et avec une HbA1C > 9% traités par autre ADO que sulfamide... significativité liée au nombre de test ou pas?

Un point HbA1C maintenant. Une étude a retrouvé que les patients d’origine africaine avaient un taux d’HbA1C supérieur de 0,4% aux patients caucasiens pour des moyennes glycémiques identiques. Faudrait il différencier les cibles ? (si jamais il fallait vraiment des cibles… ou peut-être être un peu moins stricts chez certains patients)

Pour rester dans les "cibles glycémiques" chez le sujet âgé (on en avait parlé récemment ici), un article du Lancet vient confirmer l'absence d'augmentation de mortalité des patients de plus de 75 ans pour des HbA1C < 8%, et une augmentation en dessous de 6%. Quand on prend en plus en compte la variabilité glycémique (car plus la glycémie est variable, plus le risque de mortalité augmente), seules les HbA1C > 9% étaient associées à une augmentation de la mortalité. Bref, pas de stress quand la glycémie augmente, mais essayer de stabiliser le diabète pour éviter les variation glycémiques.

Le congrès américain de diabétologie s'est accompagné de quelques publications intéressantes. Parlons d'abord de l'étude VADT, essai contrôlé randomisé publié en 2009 testant un contrôle intensif par rapport à un contrôle classique. Cette étude avait abouti à une hbA1C de 8,4% dans le groupe contrôle et 6,9% dans le groupe traitement intensif sans différence de mortalité ou d'évènements cardiovasculaires malgré cette grande différence d'HbA1C. Le suivi des patients à 15 ans a été publié dans le NEJM. Ainsi, dès la fin de l'étude, les patients du groupe intensif ont une valeur d'HbA1C qui a progressivement rejoint celle du groupe contrôle. Certains partisans des cibles d'HbA1C basses disaient qu'il y avait une "mémoire glycémique" faisant que, même si on n'avait pas eu de bénéfices cardiovasculaires dans VADT, on verrait les bénéfices du meilleur contrôle glycémique plus tard. Je vous le donne en mille: et ben non. En effet, les patients du groupe intensif n'avaient pas moins d'évènements cardiovasculaires, ni de mortalité réduite à un quelconque moment du suivi. Bref, une fois de plus, laissons ces objectifs stricts d'HbA1C pour nous concentrer sur l'efficacité clinique des molécules choisies.

Le NEJM a publié une nouvelle étude sur le contrôle strict versus contrôle standard du diabète de type 2. C'est en fait une étude issue de la cohorte VADT (vétérans américains). La conclusion est alléchante: le traitement intensif diminue significativement les évènements cardiovasculaires de 12% (p=0.04). La mortalité elle n'est pas modifiée à environ 10 ans. Cependant, après l'étude VADT qui a suivi les patients pendant environ 5,6 ans il n'y avait pas de différence malgré une différence d'HbA1C entre 1% et 1,5%. Pendant la période de suivi sur laquelle porte cette étude, on voir que la différence d'HbA1C disparait: la différence d'évènement cardiovasculaire n'est donc probablement pas du à la différence d'HbA1C. Enfin, l'auteur ne cesse de rappeler qu'il s'agit d'une analyse intermédiaire, sans dire si cette analyse était prévue; et dans tous les cas, le fait d'effectuer une analyse intermédiaire modifie la valeur seuil du p en la diminuant: je doute fort qu'un p = 0.04 soit vraiment significatif au cours d'une analyse intermédiaire (étant donné que lorsqu'on répartie le risque entre les différentes analyses intermédiaires, la plus grande partie du risque est conservé pour l'analyse finale de l'étude). Bref, avoir une HbA1C qui est inférieure à 8% semble largement suffisant, même d'après cette étude, sans qu'il soit utile d'avoir un traitement particulièrement intensif. 

VADT était une des grandes études diabétologiques menée chez les vétérans américains dont j'avais déjà parlé ici pour les complications macrovasculaires. Cette analyse secondaire publiée dans Diabetologia, s'est intéressé à un suivi à plus long terme de la cohorte et portait sur les complications rénales. Ainsi, il y avait d'avantage de patients avec un DFG >60ml/min dans le traitement intensif par rapport au traitement standard. Faut il donc en conclure qu'il faut traiter les diabètes de façon intensive? Toujours pas, car, l'HbA1C moyenne dans le groupe standard était de 8,4% versus 6,9% dans le groupe intensif (soit un NNT de 15 patients!). Ainsi, viser un objectif à 7% peut sembler logique, mais ce qu'il faut surtout, c'est éviter que l'HbA1C soit supérieure à 8%, seuil au delà duquel d'autres nombreuses études ont montré une augmentation des complications micro, macro-vasculaire et de la mortalité. 

Cette étude de cohorte américaine a retrouvé que les patients ayant une HbA1C < 6,5% pendant l'année du diagnostic avaient moins de complications à 10 ans. Les auteurs concluent qu'il faut traiter fortement les diabètes débutant. Cependant, un diabète rapidemement évolutif risque forcément d'être plus vite compliqué qu'un diabète peu évolutif, indépendamment du traitement mis en place, d'ailleurs les traitements sont pas moindres ou plus intensifs dans chez les patients avec une HbA1C basse. Quand on regarde les caractéristiques des patients, que la mortalité globale brute est plus élevée chez les patients avec une Hba1C < 6,5%, même si les analyses ajustées ne retrouvent pas de différence sur la mortalité entre les 2 groupes avec les HbA1C les plus basses, puis une augmentation de la mortalité avec les HbA1C élevées (probablement liées à la durée d'évolution du diabète non prise en compte dans les analyses). Au final, c'est surtout un bénéfice sur les microangiopathies qui est observé avec une hbA1C < 6,5% la 1ère année, mais c'est une étude observationnelle et non interventionnelle.

Une nouvelle étude, cette fois ci publiée dans le journal Circulation, a comparé un traitement intensif du diabète en post-infarctus (objectif de glycémie à jeun entre 0,85 et 1,1g/L) versus un traitement standard. Les auteurs retrouvent que le traitement intensif augmente la mortalité cardiovasculaire et la mortalité globale chez les patients traités intensivement 30 jours après leur infarctus, une différence qui persiste dans le même sens jusqu'à 5 ans après! Le nombre de patients à traiter pour entrainer un décès (NNH) était de 35 à 30jours et de 13 à 5 ans. Après un infarctus, il faut bel et bien revoir les objectif glycémiques à long terme à la hausse.

Une nouvelle étude revient sur le traitement intensif du diabète de type 2. Pour mémoire, l'étude ACCORD avait retrouvé une sur-mortalité chez les patients diabétiques avec une cible glycémique (HbA1C) inférieure à 6%. Cette nouvelle méta-analyse publiée dans le Lancet Diabetes and Endocrinology retrouve que les traitements intensifs diminuent le risque de néphropathie (ainsi que le risque de progression de néphropathie) et de rétinopathie diabétique , respectivement de 20% et 13%. Cependant, ces résultats sont surtout portés par le poids de l'étude ACCORD: les auteurs n'ont pas étudié la mortalité dans cette méta-analyse! Ils en parlent à peine en discussion... S'ils avaient retrouvé une diminution de mortalité ou même une absence d'augmentation de mortalité, je doute qu'ils se soient privés de le dire. La liste des conflits d'intérêt des auteurs suffit à comprendre l'orientation de l'article. Bref, se méfier des "augmentation de traitements" que pourraient subir les patients suite à cette méta-analyse. 

Cette revue portait sur les hypoglycémies et leurs conséquences: évènements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, arythmies), troubles neurologiques (comas, convulsions, troubles cognitifs). L'étude rappelle que ces évènements surviennent fréquemment la nuit chez les patients sous insuline.

Une étude de cohorte de plus de 1200 patient diabétiques de type 2 confirme le lien entre hypoglycémie sévère et risque de mortalité globale (HR= 1,7) lié à une augmentation de mortalité cardio-vascuaire (HR=1,64) et de mortalité par cancer (HR=2,49). Ne me demandez pas des NNH, on "inflige pas" des hypoglycémies sévères aux patients donc voilà... Je n'ai pas l'explication pour les cancers... mais en tous cas, éviter les hypoglycémies sévères est important! 

Le JAMA internal medicine a publié un article sur les hypoglycémies et le surtraitement du diabète. Cette étude rétrospective met en évidence 25% de surtraitement chez les patients "non complexes" et 20% chez les patients "complexes". Chez les patients "complexes" le surtraitement faisait passer le risque d’hypoglycémie sévère 1,74% à 3,04% en cas de surtraitement (NNH, nombre de patient à traiter pour qu'il y ait un évènement indésirable : 77). Et oui, alors qu'on sait depuis longtemps que l'on a tendance à sur-traiter en ayant des objectifs d'HbAC, on ne fait pas évoluer les recommandations...

Au chapitre diabétologie, une actualisation des données de l'Etude ACCORD (c'est l'étude qui avait montré que trop baisser l'HbA1C augmentait la mortalité) parue de Diabetes Care. La réanalyse des données retrouvait que le sur-risque de mortalité était associé aux fortes doses d'insulines. Cependant, après ajustement sur les facteurs de confusion, l'insuline injectée n'était plus liée à la mortalité cardiovasculaire. Les facteurs les plus impliqués dans la mortalité étaient l'insuffisance cardiaque, l’antécédent de cardiopathie à l'inclusion et l’existence d'une neuropathie. 

Alors qu'on essaye de baisser la tension artérielle toujours plus bas, on a vu que les bénéfices étaient en fait particulièrement faibles à viser "trop bas" (cf ici). Chez les diabétiques, en reprenant les données des études ACCORD et SPRINT, essais contrôlés randomisés avec un objectif tensionnel très stricte dans le groupe intervention, les auteurs ont retrouvé une augmentation du risque d'insuffisance rénale (probablement lié à l'intensité des traitements diurétiques par exemple). Il semble donc qu'il faille une tension parfaitement contrôlée chez le diabétique, mais plutôt aux alentours de 130-135mmHg que plus basse. 

Un angle différent a été abordé dans cet article: les patients sont ils sur-traités si on se fie aux recommandations. Dans l'étude, 61% des patients avaient une HbA1C inférieure à 7%, cette proportion n'était pas différente entre les groupes de patients en bonne santé, en étant de santé intermédiaire et en mauvais état général, alors qu'un équilibre glycémique moins stricte est recommandé chez ces derniers patients compte tenu du risque d'hypoglycémie et des effets secondaires des traitements.

Un autre article du Lancet parle de la réduction de mortalité chez les patients diabétiques de type 1 recevant un traitement intensif. La diminution de mortalité était de 33% dans cette étude concernant uniquement des patients très jeunes (entre 13 et 39 ans). Une augmentation de 0,1 point d’HbA1C était associé à une augmentation de 56% du risque de mortalité toute cause. On regrette de ne pas avoir l’HbA1C finale dans chaque groupe. On peut juste voir que l’HbA1C moyenne des décédés était de 9,5% contre 9% pour les vivants (ce qui est bien loin des recommandations américaines dont j’avais parlé ici…)

Chez les diabétiques de type 1, un contrôle stricte de l'HbA1C ne permet pas à ces patients de diminuer suffisamment le risque de mortalité totale et cardio vasculaire pour rejoindre ceux des patients "témoins". Cependant, il faut noter qu'il y a un gradient croissant entre le risque de mortalité et d'évènement cardio-vaculaire et l'augmentation de l'HbA1C. De plus, la différence de mortalité totale entre les patients avec une HbA1C inférieure à 6,9% et entre 7 à 7,8% est relativement faible en comparaison des HbA1C plus élevées.

Un article de Diabetes Care a modélisé qu'il y avait un risque de complications cardiovasculaires et rénales plus importantes dans le diabète de type 1 quand un patient avait une HbA1c à 9% pendant 10 ans suivi d'une HbA1c à 7% pendant 10 ans, en comparaison d'une HbA1c à 7% pendant 10 ans suivi de 10 ans avec une HbA1c à 9%.

 

On avait parlé des recommandations sur la mesure continue du glucose. Dans cette revue systématique, les patients de ces études avaient un diabète depuis environ 10 ans et une HbA1c moyenne de 8,2%. Une augmentation de 10% du "time in range" (entre 0,7 et 1,8g/L) était associée à une diminution de l'albuminurie, de la sévérité de la rétinopathie diabétique et de la prévalence de la neuropathie diabétique. Ces associations étaient indépendantes de l'HbA1C après ajustement sur ce paramètre. Cela semble confirmer que l'HbA1c est un assez mauvais critère de substitution car elle ne prend pas en compte la variabilité glycémique qui est maintenant reconnu comme un facteur important. Cependant, l'étude ne parle pas des traitements utilisés qui auraient pu avoir un effet sur les complications microvasculaires. Ces données sont néanmoins concordantes avec celles sur le la MCG et le risque de complications macrovasculaires (ici), il ne manque plus qu'un essai randomisé!
 

Reparlons du "time in range" (TIR).  Apparemment, au congrès de l'#ADA2020 (société américaine de diabétologie), une étude a présenté une réduction d'évènements cardiovasculaires chez les patients ayant un TIR > 50% par rapport à ceux ayant un TIR > 50% et >70%. Mais ces mesures étaient faites sur des automesures répétées et non sur une mesure continue du glucose. 

 

Une étude de cohorte de patients diabétiques de type 2 chinois évaluait l'association entre le "time in range" (TIR) lors d'une mesure continue du glucose et la survenue d'évènements cardiovasculaires. Les auteurs ont donc retrouvé que, par rapport aux patients avec un TIR > 85%, les patients ayant un TIR < 70% ont une mortalité globale augmentée de 30% et ceux ayant un TIR < 50% une mortalité globale augmentée de 85% et autant pour la mortalité cardiovasculaire. Avoir un TIR entre 70% et 85% n'était pas associé à une augmentation de la mortalité. Cette étude dans ne dit pas si les mesures hors du TIR sont plutôt en hyper ou en hypo. En tous cas c'est concordant avec cette autre étude dont je parlais ici.

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5/ Traitements

Aller directement à : stratégie thérapeutique, metformine, sulfamides, inhibiteurs de DPP4, analogues du GLP-1, inhibiteurs du SGLT-2, insulinothérapie, traitements préventifs non gluco-régulateurs,  autres traitements

Stratégie thérapeutique

Voici une revue systématique relative aux bénéfices et aux risques de tous les traitements antidiabétiques ! Une image vaudra mieux que toutes les explications, le vert c'est bien, le rouge c'est pas bien, le gris c'est inutile (et sinon on en a longuement parlé ici) :

Le NEJM a publié une revue concernant les traitements anti-diabétiques. Concernant les objectifs glycémiques, ils sont toujours fixés aux alentours de 7% d'HbA1c avec une individualisation. Le tableau intéressant reprend les traitements ayant démontré un bénéfice clinique. Bien que le liraglutide soit le seul analogue du GLP-1 baissant la mortalité globale chez des patients en grande majorité en prévention secondaire, le dulaglutide est l'analogue du GLP-1 réduisant les évènements cardiovasculaires en prévention primaire. On en avait parlé ici, mais je n'avais pas fait attention au fait que 80% des patients étaient en prévention primaire. 

Une revue systématique actualise les bénéfices des différents antidiabétiques en les comparant entre eux dans la prise en charge du DT2. Le schéma se suffit à lui même, une fois encore, mais pour faire simples: les iDDP4 sont aussi efficaces que des placebo, les aGLP1 et iSGLT2 réduisent les évènements et la mortalité cardiovasculaire, avec un léger avantage aux iSGLT2 qui sont plus efficaces sur la néphropathie et l'insuffisance cardiaque.

C'est au tour du BMJ de parler de la place des inhibiteurs de SGLT-2 et analogues du GLP-1. Dans cette revue systématique, les auteurs proposent des recommandations selon les caractéristiques des patients:

• diabète avec 3 facteurs de risque ou moins (parmi: âge > 60 ans, sexe masculin, origine hispanique asiatique ou africaine, ATCD familiaux de maladies cardiovasculaire ou rénale, tabagisme actif, HbA1c >6,5%, dyslipidémie, HTA > 140/90):  ne pas utiliser d'iSGLT2 ni d'aGLP1
• diabète avec 4 facteurs de risque ou plus: faible niveau de preuve en faveur des iSGLT2 (pas des aGLP1)
• Diabète + ATCD de maladie cardiovasculaire ou de maladie rénale chronique: faible niveau de preuve en faveur des iSGLT2 (pas des aGLP1)
• diabète + ATCD de maladie cardiovasculaire ET de maladie rénale chronique : fort niveau de preuve pour les iSGLT2 et faible niveau de preuve pour les aGLP1.
• Quand les 2 sont possibles: faible niveau de preuve en faveur des iSGLT2 grâce à un gain sur la mortalité globale (NNT 95 vs 107) qui serait supérieur. Dans les effets secondaires on note surtout plus d'infection génitales avec les iSGLT2 (NNH 216 vs 52)  mais moins de troubles digestifs (NNH 44 vs 102).

 Alors que les nouvelles recommandations placent les inhibiteurs de SGLT2 et analogues du GLP1 en 1ère ligne thérapeutique dans un certain nombre de cas, une étude cout-efficacité les concernant a été publiée. Elle retrouve que ces traitement seront coût efficace si leur prix baissait de  70%. Dans leur calcul, ils considèrent qu'un an  sous aglp1 coute 7700$ et sous isglt2 coute 6000$ alors qu'en France les couts correspondant sont respectivement de 460 € (450$) et 965€ (940$). Ces traitements sont donc coût efficace en France en 1ère intention!

 

Parlons molécules. Une revue du Lancet Diabetes & Endocrinology reprend les molécules modifiant le risque cardiovasculaire:

• augmentation du risque avec : les glitazones (non dispo en France) et le glimepiride qui avait déjà remplacé le glibenclamide dans l'ordre de préférence (alors que c'était ce dernier qui avait montré un bénéfice sur les rétinopathies dans UKPDS, bon ok, UKPDS...) Donc il faudrait se rabattre sur le gliclazide, le Diamicron*, si on prescrit un sulfamide (cf ici)
• diminution du risque avec : les analogues du GLP-1 et inhibiteurs de SGLT-2 (et la pioglitazone, retirée à cause du risque de cancer de vessie mais assez plébiscitée outre atlantique on dirait)

Une méta-analyse en réseau a comparé les antidiabétiques oraux entre eux, notamment: les analogues du DLP-1, les inhibiteurs de DPP-4 et les inhibiteurs de SGLT-2. Voici les résultats d'efficacité (> si supériorité significative, = si pas de différence significative) :

• sur réduction la mortalité globale et cardiovasculaire : 
• inhibiteurs SGLT2 = Analogue GLP-1 > analogues de DPP-4 = placebo
• sur la réduction du risque d'insuffisance cardiaque: 
• inhibiteurs SGLT2 >Analogue GLP-1 = placebo > analogues de DPP-4
• sur la réduction des infarctus:
• inhibiteurs SGLT2 > Analogue GLP-1 = analogues de DPP-4 = placebo
• sur la réduction des AVC:
• inhibiteurs SGLT2 = Analogue GLP-1 = analogues de DPP-4 = placebo

Le JAMA a publié un article sur la prise en charge du diabète de type 2. Il n'y a pas grand chose de nouveau dedans mais le tableau est intéressant car il remontre les traitements ayant un bénéfice cardiovasculaire (MACE) démontré. (HF= insuffisance cardiaque)

 

Ceci nous amène a un article du NEJM comparant les différents traitements possibles en complément de la metformine en cas de contrôle insuffisant. L'étude randomisait 5000 patients qui ont été suivis pendant 5 ans et qui ont reçu de l'insuline glargine, du liraglutide, du glimepiride, ou de la sitagliptine. L'HbA1C était mieux contrôlée pour les 2 premiers traitements. Dans les comparaisons 2 par 2, les patients traités par liraglutide avaient moins d'évènements cardiovasculaires que ceux ayant un autre traitement, une mortalité cardiovasculaire moindre que ceux sous insuline glargine (malgré une HbA1C pareil, hein), et une mortalité globale moindre que ceux sous glimepiride. Dans les comparaisons d'une classe versus l'ensemble des autres classes, le liraglutide réduisait la mortalité globale et cardiovasculaire. C'est concordant avec efficacité des analogues du GLP-1, mais c'est la 1ère étude qui retrouve ces résultats dans une population intégralement en prévention primaire.

La metformine, dont le bénéfice n'est pas clair, est elle toujours le traitement de 1ère intention dans le diabète ? Des chercheurs ont comparé la metformine à un inhibiteur de SGLT2 en traitement de 1ère ligne dans une étude de cohorte. Il n'y avait pas de différence sur le critère principal qui associait infarctus du myocarde, AVC et mortalité. Cependant, il y avait une diminution du critère secondaire associant insuffisance cardiaque et mortalité avec un NNT de 200 patients par an (réduction du risque relatif de 20%) et du risque d'infarctus du myocarde (seul) avec un NNT de 450 patients par an. Les infections génitales étaient augmentées sous iSGLT2 (+120%, NNH=33 patients par an). En analyse complémentaires, les auteurs ont également comparé la metformine versus les inhibiteurs de DPP-4 et les iSGLT2 versus iDPP-4. Le critère principal, le critère  secondaire et la mortalité globale étaient plus faible sous metformine et iSGLT2. Peut être que les pratiques et les recos vont évoluer. On aimerait bien l'essai randomisé iSGLT2 vs metformine car les premiers pourraient être supérieurs sur le plan cardiovasculaire en 1ère ligne dans le diabète (à voir si le risque d'infection génitale annule le bénéfice). Cette étude confirme une fois de plus l'absence d'intérêt des iDPP-4 compte tenu des autres classes disponibles.

Le Lancet Diabetes &Endocrinology a publié une revue systématique concernant les traitements du diabète. La conclusion de cette revue incluant plus de 220 000 patients est que les traitements du diabète réduisent les évènements cardiovasculaires. Maintenant, on va surtout regarder par classe de médicament et on voit que seuls les analogues du GLP-1 et inhibiteurs de SGLT-2 diminuent les évènements cadiovasculaires (rien de neuf quoi). On voit que les glitazones pourraient aussi avoir un effet (mais ne sont plus autorisées en France), et que le contrôle intensif diminue les évènements cardiovasculaires mais on en a parlé ici déjà longuement. Dans les annexes, on voit que sur la mortalité, c'est bien les aGLP-1 et iSGLT2 qui apportent le bénéfice. On voit aussi qu'il n'y a pas d'étude évaluant seule la metformine...

Dans cette étude observationnelle, de patients diabétiques ayant eu un infarctus de moins de 3 mois, les patients éligibles devaient être soit sous aGLP1 soit sous iSGLT2. Si leur HbA1x passait au dessus de 7%, la molécule "complémentaire" (aGLP1 ou iSGLT2) était ajoutée. La survenue du critère de jugement principal (récidive d'infarctus, insuff cardiaque par IDM ou mortalité cardiovasculaire) était de 26% à 2 ans sous iSGLT2, 30% sous aGLP1 et...  6% sous bithérapie ! Cela ferait un NNT de 10 patients par an à traiter pour éviter un évènement CV en prévention secondaire. Après traitement, il n'y avait pas de différence d'HbA1c, ni de LDL entre les groupes. Il serait bien qu'un bel essai randomisé évalue cette bithérapie (et qu'on en profite pour le faire sans mettre de metformine).

 

Ainsi, une méta-analyse des principaux essais randomisés concernant les analogues du GLP-1 et inhibiteurs de la DPP-4 ont été publiés. Cette étude n'incluant que les principaux essais, on ne peut avoir quelques variation par rapport à d'autres méta-analyses sur des essais moins sélectionnés. Les auteurs n'ont pas retrouvé de bénéfice aux inhibiteurs de DPP-4 mais un sur-risque de pancréatite aigue. Concernant les analogues du GLP-1, il y avait un bénéfice sur la mortalité globale et cardiovasculaire. Mais si on regarde bien, il y a une erreur dans les chiffres concernant la mortalité globale pour une des études donc probablement que l'effet sur la mortalité globale est moindre. Le problème de cette méta-analyse est donc qu'elle supprimé le poids d'études plus faibles qui auraient pu faire pencher la balance.

Une nouvelle méta-analyse sur les incrétines est parue. Comme d'habitude, les anti-DPP-4 n'arrivent pas à démontrer d'efficacité clinique. Ce qui est intéressant concerne les analogues du GLP-1, car le sous-groupe des études LEADER, ELIXA et SUSTAIN-6 montrent une réduction significative de la mortalité globale (OR= 0,89 [0,80-0,99], avec une hétérogénéité minime).

Un article de diabetes care a étudié les traitements de 2ème ligne dans le diabète de type 2 à partir d'une étude de cohorte. L'association metformine + sulfamide était à risque d'évènements cardiovasculaires, de mortalité et d'hypoglycémies plus élevé que les autres associations. Les traitements les plus efficaces et à moindre risque d'hypoglycémies étaient metformine+analogue du GLP-1 ou + inhibiteur de SGLT2. On voit aussi clairement que metformine+inhibiteur de DPP4 ou +insuline basale est moins efficace que les associations metformine+aGLP-1 ou +iSGLT2.

Pour ce qui est du traitement diabétique, Boussageon avait déjà remis en cause l'intérêt des traitements antidiabétiques (ICI) . Voila qu'on nous démontre maintenant qu'il ne faut pas non plus se précipiter sur l'insuline parce que les patients traités par insuline auraient un risque de décès supérieur aux patients diabétiques non traités du tout pour leur diabète en comparant à la population générale (LA)

La metformine reste le traitement de 1ère intention malgré les bénéfices peu prouvés sur les macroangiopathies, mais probable sur les microangiopathies (j'en avais parlé ici). On vient de voir que les sulfamides étaient aussi efficace que des placebo sur les critères cardiovasculaires, et voici une étude rétrospective comparant la survenue d'évènements cardiovasculaires chez les patients sous metformine versus sulfamides en monothérapie avec DFG estimé < 60ml/min (donc c'est un peu plus restrictif mais vu la prévalence des insuffisances rénales chez les diabétiques, c'est probablement facilement transposable car ils avaient en moyenne un DFG 55ml/min). Bref, les patients sous metformine avaient un risque ajusté d'évènements cardiovasculaire de 20 % (NNT= 173 patients par an). Il semble donc justifié de conserver la metformine en 1ère intention au vu des effets indésirables graves rares et de l'efficacité probable sur les micro et macroangiopathies.

Un article qui comparait la metformine aux autres traitements antidiabétiques oraux et notamment aux sulfamides. Par rapport a ces derniers la metformine diminuait significativement la mortalité cardiovasculaire. Les autres ADO n'ont pas été comparés sur des critères de morbi-mortalité. 

Cet article étudie rétrospectivement la mortalité chez les patients sous metformine + insuline et ceux sous sulfamide + insuline. Comme le dit le titre de l'article, la mortalité totale et cardiovasculaire sont supérieures chez ces derniers patients (et je ne même parle pas des hypoglycémies qui vont avec!). Alors quand un patient nécessite une mise en place d'un traitement par insuline, autant ne pas le laisser avec son sulfamide et augmenter la posologie des injections.

Après qu'on ait pu observer une surmortalité du groupe sulfamide + metformine vs sulfamide seul (dans UKPDS il me semble), les chercheurs ont étudié pour se conformer aux recommandations le traitement de deuxième ligne après la metformine. Donc, une bithérapie par metformine + insuline retrouve un risque de mortalité et d'évènements cardiovasculaires augmenté par rapport au groupe metformine + sulfamide! L'étude n'est pas un essai controlé randomisé, mais est issue d'une cohorte avec un appariement sur la gravité du diabète pour rendre les populations comparables... On risque d'avoir de plus en plus de mal à traiter le diabète de façon démontrée dans les années à venir... 

La Cochrane a publié un article concernant l'évaluation de l'association metformine + sulfamide. Les auteurs retrouvent qu'il n'y a pas de bénéfice clinique à cette association ni d'avantages de risques (mortalité, risque cardiovasculaires), sauf en ce qui concerne les hypoglycémies qui sont augmentées pour cette association. Ainsi, je vous renvoie à cet article du Lancet Diabetes and Endocrinology qui explique le risque cardiovasculaire lié aux hypoglycémies. Voilà, donc suivons les recommandations européennes et laissons tomber les sulfamides, si possible. 

L'étude VERIFY a randomisé des patients nouvellement diagnostiqués diabétiques (< 2 ans) entre un traitement par metformine ou metformine + vitagliptine et l'objectif principal était le temps jusqu'à échec de traitement défini comme une HbA1C > 7% (puis les traitements étaient intensifiés). Il était de 30 mois sous metformine seule versus 60 mois. Il n'y avait pas d'effets secondaires prédominant dans un des groupes et il n'y a pas eu de décès au cours de ces 5 ans de suivi. Bref, plutôt que de conclure qu'il est plus efficace de mettre 2 traitements d'emblée (dont 1 aussi efficace sur les critères cliniques qu'un placebo, cf ci dessus), je dirais qu'il n'y a pas eu d'effet délétère à débuter par une monothérapie par metformine pour contrôler le diabète et adapter ensuite (notamment avec un analogue du GLP-1, si on suit ce qui a été dit plus haut).

Une étude comparant le médicament à ajouter dans le traitement du diabète, quand la metformine est insuffisante. C'est une étude de cohorte avec des patients appariés avec un score de propension évaluant une bithérapie avec metformine et inhibiteur de DPP4(gliptines) versus metformine et sulfamide. Les inhibiteurs de DPP-4 étaient associé à une diminution de la mortalité de 37%, des évènements cardio-vasculaires de 32% et des hypoglycémies de 57%! Reste à montrer cela dans un essai contrôlé randomisé en population européenne et non chez des taiwanais!

Etude CAROLINA : linagliptine (un inhibiteur de DPP-4 aussi efficace qu'un placebo) versus glimepiride (un sulfamide parmi les plus utilisé et plutôt "bien" toléré): cette étude retrouve l'équivalence entre les 2 molécules sur les critères cardiovasculaires (malheureusement comme aucun de ces traitement n'est mieux qu'un placebo sur les critères de jugement cardiovasculaires...). Cependant concernant les effets indésirables, bien qu'il n'y ait pas de différence sur le nombre global, on voit que 90% des patients de chaque groupe en a eu... mais il y avait moins d'hypoglycémies sous iDPP4 que sous sulfamide (11% vs 38%). Bref, cette étude confirme le recul des sulfamides dans la prise en charge du diabète. Ajoutons à cela la surmortalité des sulfamides en bithérapie avec la metformine, c'est vraiment l'association metformine + analogue du GLP1 qui est à privilégier comme le disent le recos de diabéto et de cardio (ou au pire, metformine+ iDPP4 si le patient ne veut pas de piqure, en attendant l'arrivée sur le marché français du semaglutide oral).

Pour ceux qui sont adeptes des inhibiteurs de DPP-4 et qui rechignent à introduire de l'insuline, cette étude peut vous intéresser. En effet, elle compare l'insuline glargine à la sitagliptine et retrouve que les patients sous insulines ont non seulement un qualité de vie meilleure et coutent moins cher. Alors pourquoi s’entêter à utiliser des médicaments sans efficacité prouvée? 

J'en parlais dans un Dragi Webdo récent, mais une étude du JAMA vient à nouveau confirmer qu'en 2ème ligne, après échec d'une monothérapie avec metformine, il y a un sur-risque de rétinopathie et d'infarctus du myocarde avec sulfamides par rapport aux inhibiteurs de DPP-4. Malheureusement, les analogues du GLP-1 n'étaient pas dans les molécules étudiées malgré leur bénéfice prouvé... Bref, si un patient refuse absolument les injections, et que son diabète est très déséquilibré pour son âge, et que etc... bref, vous voulez lui mettre un traitement, il semble plus judicieux de prescrire un inhibiteur de DPP-4 qu'un sulfamide. Mais pour mémoire quand même, dans UKPDS, le glibenclamide était le seul traitement (autre que la metformine) ayant montré un bénéfice sur les microangiopathie (surtout photocoagulation pan-rétiniennes en fait, avec un OR de 0,64) en monothérapie (oui cette étude est bourrée de biais, je sais). Donc les sulfamides en monothérapie, pourquoi pas, mais le glibenclamide est quand même assez décrié maintenant à cause d'un sur-risque d'hypoglycémies sévères par rapport aux autres sulfamides.

 

Le BMJ a publié une méta-analyse en réseau concernant les inhibiteurs de SGLT-2 et les analogues de GLP-1. Globalement, on voit qu'il n'y a pas de grandes différences d'efficacité entre les 2 classes, avec une efficacité plus marquée sur la mortalité globale et cardiovasculaire quand les patients sont à plus haut risque cardiovasculaire. Le principal intérêt de cet article c'est le site mis en place: https://magicevidence.org/match-it/200820dist/#!/ qui permet de visualiser l'efficacité de chaque traitement sur divers critères d'efficacité, de sécurité et de qualité de vie en fonction du risque cardiovasculaire du patient.

 

Etude SUSTAIN 8: comparons ces 2 classes maintenant! semaglutide versus canagliflozine en 2ème ligne après un traitement par metformine. Là, on rentre dans les études intéressantes, parce que c'est la 1ère étude que je vois qui compare directement 2 traitements avec des bénéfices cardiovasculaires prouvés (cf ici , là et au dessus). Malheureusement il n'y a pas de comparaison sur des critères cliniques, mais le semaglutide était supérieur à la canagliflozine pour améliorer l'HbA1C et le poids des patients malgré 10% d'arrêt pour effet indésirable (surtout digestifs 47%) versus 5% (surtout infectieux 35%).

 

Les études de pharmacovigilance faisaient suspecter un sur-risque d'amputation avec les inhibiteurs de SGLT2. Ceci était retrouvé dans une comparaison entre iSGLT2 et aGLP-1 (cf ici). Une étude s'est intéressée à ce risque et fait finalement suspecter que la différence de survenue d'amputation pourrait être liée à un effet protecteur des aGLP-1 plus qu'à un effet délétère spécifique des iSGLT2. (Cependant, étant donné que les diurétiques sont connus pour augmenter légèrement le risque d'amputation et que les iSGLT2 sont des diurétiques, il est probable que les 2 mécanismes soient impliqués.)

Les 2 classes réellement efficaces dans le diabète sont les analogues du GLP-1 et les inhibiteurs de SGLT-2. Le BMJ a comparé leurs effets indésirables: plus d'amputation avec iSGLT-2 et plus d'acidocétose. Donc commencer par un analogue du GLP-1 semble être une bonne idée. 

 

Dans la prise en charge du diabète, on arrive maintenant assez vite aux analogues du GLP-1 qui baissent la mortalité. Les inhibiteurs de SGLT-2, et notamment l'empagliflozine, ont montré une réduction de la mortalité. Cette étude de Circulation étudie le bénéfice de l'ajout d'un iSGLT-2 par rapport à l'ajout d'un sulfamide à une thérapie par aGLP-1 dans une étude de cohorte avec appariement des patients sur un score de propension. Les auteurs retrouvent que l'ajout d'un iSGLT-2 réduisait d'avantage les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (NNT=130) et le critère composite cardiovasculaire (infarctus, AVC et mortalité toute cause) (NNT=325). Aucun des sous critères du critère composite n'était diminué significativement, donc le bénéfice de cette bithérapie semble quand même incertain au vu des effets secondaires des analogues de SGLT2. Cependant c'est quand même probablement mieux qu'une autre bithérapie avec des antidiabétiques oraux. Il aurait été intéressant de comparer avec l'ajout d'insuline basale, plus neutre, plutôt que l'utilisation de sulfamides qui peuvent favoriser les évènements cardiovasculaires en majorant les variations glycémiques.

Pour finir une étude randomisée s'est intéressée à la simplification de schéma d'insulinothérapie basal-bolus (groupe 1) en schéma basal + iSGLT2  (groupe 2) ou basal + aGLP1 (groupe 3) chez les patients diabétiques de type 2. A 6 mois, les patients du groupe 2 et 3 nécessitaient 2 fois moins d'insuline et avaient 3 fois moins d'hypoglycémies que les patients du groupe 1 pour des baisses d'HbA1c similaires. Les indications du basal-bolus dans le diabète de type 2 vont se faire de plus en plus rares.

 

Cette étude concerne la décision médicale partagée chez les patients diabétiques non contrôlés avec de la metformine. Une équipe a développé et publié un algorithme pour permettre une évaluation du risque cardiovasculaire et de micro-angiopathie chez les patients diabétiques, à partir des données de la littérature en effectuant une méta-analyse en réseau pour comparer les différents traitements. Puis, les traitements et leurs bénéfices sont présentés au patient après une évaluation des désirs et priorités de celui ci (peur des injections, importance de voir son hbA1C baisser, risque de prise ou de perte de poids...). Ainsi, l'algorithme donne pour chaque classe thérapeutique, celle que le patient est le plus susceptible de souhaiter en montrant les bénéfices sur les risques cardiovasculaires et micro-angiopathiques attendus. La place des sulfamides me semble surestimée cependant. Je trouve ça très sympa, mais on regrette que ce ne soit pas fait molécule par molécule qu'on puisse mettre dans la balance des traitements avec davantage de bénéfices cliniques prouvés. Pour le site et tester l'algorithme en consultation, c'est ici:  https://sungchoi.shinyapps.io/code/

 

L'étude d'une cohorte de patients diabétiques avec dosage urinaires des médicaments a permis de comparer des patients "observants" (tous les médicaments étaient retrouvés dans les urines) et des patients "non observants" (au moins 1 traitement manquait dans l'analyse urinaire). Les auteurs retrouvent que 90% des patients étaient adhérents (ce qui est bien plus que les 50% habituels, mais le détail de l'observance est difficile à savoir avec les seules urines du fait de la demi-vie des traitements plus longue que le délai après une prise, ainsi, le test ne peut préciser les oublis ou les sauts de prise.) Les patients observants avaient un risque absolu de complications microvasculaires significativement plus faible de 15% et de complications macrovasculaires plus faible de 17%. Les observants avaient une HbA1c plus basse mais ils n'étaient pas significativement plus "à l'objectif d'HbA1c" que les non observants. Comme quoi, encore une fois, les objectifs ne sont pas l'élément permettant de réduire les complications.

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Metformine

On en a déjà parlé plein de fois, une nouvelle revue systématique de la Cochrane concernant la metformine: il n'y a pas de preuve claire concernant l'efficacité de la metformine versus pas d'intervention, versus autres antidiabétiques et versus interventions comportementales.

Une nouvelle méta-analyse sur l'efficacité de la metformine a été publiée, dans Diabetlogia. Cependant, cette fois encore, ce traitement n'arrive pas à prouver qu'il permet de diminuer la mortalité globale, cardiovasculaire, le nombre d'infarctus ou d'AVC chez les patients traités. 

Pour finir, le BMJ a étudié les traitements du diabète et le risque de complications en soins primaires. Rémi Boussageon nous a montré en réévaluant les études qu'aucun des traitements du diabète ne diminuait clairement la mortalité ni les complications cardiovasculaires. Le BMJ s'est donc intéressé aux autres complications: amputation, cécité, insuffisance rénale. Les auteurs retrouvent alors des résultats particulièrement intéressants:

• versus absence de traitement: la metformine est le seul traitement a diminuer ces 3 complications et diminue en plus le risque d'hypoglycémie. Les autres traitements ont même tendance a augmenter parfois les complications
• versus metformine seule: les sulfamides augmentent les 3 complications; metformine + sulfamide est la seule association diminuant les insuffisance rénale (mais qui augmentait la mortalité à Taiwan par rapport à metformine + gliptines , ici) , et metformine + insuline augmente les complications.

Et pour couronner le tout, ça ne parle pas d'objectif glycémique: la metformine serait elle efficace pour ces complications quelque soit l'HbA1C chez les diabétiques?

Pour finir, la metformine semble de plus en plus utilisée en cas d'insuffisance rénale, hépatique et cardiaque alors que ce sont des contre-indications. Dans l'insuffisance rénale modéré, la contre-indication s'est assouplie jusqu'à un DFG estimé de 45ml/min (à demi-dose). Une revue a été faite par Annals of internal medicine. Quelques études ont étudié la metformine dans ces 3 contre indications. La mortalité globale était diminuée chez les patients sous metformine ayant une insuffisance rénale (probablement jusqu'à un DFG estimé limite de 30ml/min) (OR=0,78) et chez ceux ayant de l'insuffisance cardiaque (OR= 0,78). Chez les patients avec insuffisance hépatique, les études présentaient trop de biais pour conclure avec certitude mais la tendance était à une mortalité moindre sous metformine également. Les incidences d'acidose lactiques ne sont pas retrouvées dans l'article. Si la metformine diminuait réellement la mortalité globale, le risque d'acidose lactique serait un risque acceptable, mais le bénéfice sur la mortalité a du mal a être retrouvé dans des études prospectives de grande puissance (alors dans les sous-groupes de patients avec des insuffisances organiques...)

Je commence par une petite piqure de rappelle sur la metformine et l'insuffisance rénale. L'article enfonce un peu des portes ouvertes: la metformine quand la créatinine est supérieure à 530µmol/L, ça multiplie par 1,35 le risque de mortalité en moyenne et ce, de façon proportionnelle à la dose de metformine. Étonnamment, ce n'était pas lié à des acidoses métaboliques qui n'étaient pas différentes dans les 2 groupes. Il y a donc un risque propre à la metformine en cas d'insuffisance rénale, sans que l'acidose lactique ne soit la pathologie à redouter. Au passage, 530µmol/L de créat', ça fait quand même moins de 15ml/min d'estimation du DFG... alors on est pas dans la comparaison entre utilisation ou pas de metformine chez un patients diabétique avec une fonction rénale entre 30 et 45mL/min, ce qui serait plus intéressant en pratique quotidienne.

Le JAMA a retrouvé que la metformine n'était le traitement initial que dans 58% des cas, et que l'utilisation d'un autre anti-diabétique initial était associé à un risque supérieur d'intensification du traitement sans bénéfice en terme de réduction de risque cardio-vasculaire ou d'hypoglycémie. 

Petite parenthèse metformine, essayée chez les diabétiques de type 1 dans un essai contrôlé randomisé. Les auteurs ne retrouvent pas de bénéfice sur le contrôle glycémique, mais sur les critères secondaires tels que l’épaisseur média-intima carotidienne maximale, le taux de LDL, le poids et la fonction rénale étaient améliorée chez les patients sous metformine ce qui peut laisser penser que la metformine aurait vraiment un effet cardiovasculaire propre.

La metformine a été tentée chez des patients diabétiques de type 1 en surpoids ou obèses dans un essai contrôlé randomisé. L'étude ne retrouve pas de différence d'HbA1C après 26 semaines, mais une diminution significative des doses d'insulines et du BMI avec la metformine, au prix d'une augmentation des effets indésirables digestifs. 

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Sulfamides hypoglycémiants

Parlons molécules. Une revue du Lancet Diabetes & Endocrinology reprend les molécules modifiant le risque cardiovasculaire:

- augmentation du risque avec : les glitazones (non dispo en France) et le glimepiride qui avait déjà remplacé le glibenclamide dans l'ordre de préférence (alors que c'était ce dernier qui avait montré un bénéfice sur les rétinopathies dans UKPDS, bon ok, UKPDS...) Donc il faudrait se rabattre sur le gliclazide, le Diamicron*, si on prescrit un sulfamide (cf ici)

Dans la littérature, seule le glibenclamide avait prouvé une diminution des complications du diabète, sans différence sur la mortalité (UKPDS). Et ben , une nouvelle étude comparant les gliclazides, glimepiride et glibenlamide à montré un moindre risque de mortalité totale et cardio-vasculaire avec les deux premiers comparé au dernier. Ce qui nous aide du coup pas beaucoup si on se dit que le seul sulfamide ayant une efficacité prouvée n'est pas celui associé au risque de mortalité le plus faible. Cependant, je n'ai pas encore accès à l'article en intégralité, et l'abstract ne mentionne pas d'ajustement sur d'éventuels facteurs de confusion.. Donc à prendre avec prudence. 

Plos Medicine a publié un article sur les sulfamides hypoglycémiants. La méta-analyse retrouve que les sulfamides de ne sont statistiquement pas associés à la mortalité globale, à la mortalité cardiovasculaire, au risque d'infarctus ni d'AVC. Certains diront "super, on peut donc les utiliser sans augmenter le risque du patient!" Ce serait oublié que l'objectif du traitement est de diminuer chacun de ces risques. Les sulfamides permettent donc de baisser la glycémie, sans parvenir a diminuer le moindre évènement lié à la macro-angiopahie. (Et on a déjà vu il y a 2 semaines qu'ils ne diminuaient pas non plus les évènements de micro-angiopathie...) 

Un article du BMJ parle des sulfamides hypoglycémiants en 2eme intention (comme c'est recommandé en France alors que c'est de moins en moins le cas partout ailleurs). Dans cette étude, les auteurs retrouvent qu'intensifier un traitement de metformine par l'ajout d'un sulfamide est associé à une augmentation de la mortalité globale, cardiovasculaire et des infarctus et AVC après seulement 1 an de suivi. Par rapport à l'ajout d'un sulfamide, switcher la metformine par un sulfamide était également associé à une augmentation la mortalité globale et les infarctus. Bref, s'il faut intensifier par un sulfamide, mieux faut ajouter et non switcher, mais il est probablement plus pertinent de recourir à un analogue du GLP-1 dont les bénéfices sont démontrés au moins en prévention secondaire.

On se demande en quoi les hypoglycémies augmentent la mortalité? Parce que les patients chutent? Pas seulement. Visiblement, après une hypoglycémie < 0,45g/L, des phénomènes pro-thrombotiques sont mis en jeux et persisteraient jusqu'à 7 jours après l'hypoglycémie, ce qui augmenterai la survenue d'évènements cardiovasculaires.

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Inhibiteurs de DPP4

Un article d'une grande importance : une méta-analyse sur les inhibiteurs de DPP-4 de très bonne qualité vient d'être publiée. Les auteurs ont fait un funel plot montrant qu'il n'y a pas de biais de publication et ont finalement inclus une trentaine d'études. Ils retrouve une absence de bénéfice de mortalité globale, cardiovasculaire ou d'évènements cardiovasculaires parmi les presque 55 000 patients analysés. Cependant, il y avait significativement plus de pancréatites aigues et d'insuffisance cardiaque! Cette méta-analyse a donc été effectuée 3 ans après celle que j'avais présenté ici et qui retrouvait un bénéfice en terme de prévention de mortalité totale et d'évènements cardiovasculaire. Il lui avait été reproché d'inclure des études de courte durée et de qualité médiocres, qui ont été exclues de la méta-analyse récente (qui au final, avec les études nouvelles a inclus quand même plus de patients). Malheureusement, il n'y a pas eu d'analyse molécule par molécule pour voir si une se détachait néanmoins par rapport aux autres, car dans l'ancienne méta-analyse, la saxagliptine et vitagliptine portaient à elle seule les résultats cliniques retrouvés. Bref, peut être un bénéfice avec certaines molécules, mais pas de façon "globale" mais un risque quasi-certain de pancréatite et d'insuffisance cardiaque. 

Un nouvel inhibiteur de DPP-4 échoue encore à démontrer une efficacité clinique. La linagiptine a été donné a des patients diabétiques à haut risque cardiovasculaire, et démonter sa non infériorité par rapport au placébo: il est donc aussi efficace qu'un placebo. Bref, pas de gain sur le critère composite d'évènement cardiovasculaire, pas de gain sur la mortalité globale ou cardiovasculaire (un peu moins d'aggravation de micro-albuminurie sur un critère très secondaire...histoire de faciliter une future AMM...) Concernant la sécurité, il y avait plus de pancréatites aigües et plus de cancers pancréatiques. Donc on a déjà bien assez de gliptines sur le marché!

Le NEJM a publié un article sur la sécurité de la sitagliptine , qui ne présente pas de sur-risque cardiovasculaire dans cette étude, ni d'augmentation d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Mais, il ne faudrait pas oublié un "petit" détail": l'objectif du traitement du diabète n'est pas de diminuer l'HbA1C, c'est de diminuer les complications cardiovasculaires. Alors suis-je vraiment le seul à ne pas DU TOUT me satisfaire d'une conclusion retrouvant "qu'il n'y a pas plus d'évènements cardio-vasculaire" avec la sitagliptine. Et ben si ça ne fait rien, autant ne rien donner! D'autant plus qu'il n' y a pas significativement plus de pancréatites, mais en chiffre absolu, y'en a quand même 2 fois plus, et sur 23 et 12 évènements, normal qu'on atteigne pas la significativité... Sur plus d'évènements, enfin voilà, ça serait cuit pour la sitagliptine.

Les inhibiteurs de la DPP-4 ont montré dans de nombreuses études une augmentation du risque d'insuffisance cardiaque. Cependant, le laboratoire MSD a réussi a publier un communiqué disant qu'il n'y avait pas d'augmentation du nombre d’insuffisance cardiaque avec la sitagliptine. En allant chercher davantage sur clinical.trials , on retrouve bien une étude qui n'a pas comme critère de jugement principal un critère composite cardio-vasculaire et pas la survenue d'insuffisance cardiaque, et l'étude est créée en supériorité et pas en non infériorité. Donc, avec cette étude, on ne peux pas exclure la présence d'un risque d'insuffisance cardiaque lié au médicament, d'autant plus que l'ensemble de la littérature va dans le sens d'une association. 

Sur des critères cardiovasculaires, les inhibiteurs de DPP-4 peinent à démontrer un efficacité clinique. Ils ont été testés sous forme de gouttes pour des yeux de patients diabétiques (et des souris). Les auteurs retrouve que les gouttes de DPP-4 réduisent l'apparition de rétinopathie diabétique. Peut être un futur traitement à tester en conditions réelles...

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Analogue du GLP1

Comme on en a parlé il y a quelques jours à peine sur Twitter, commençons par une méta-analyse sur l'efficacité et la sécurité des analogues du GLP-1: parmi les 50 000 patients étudiés, ces traitements diminuaient significativement de 12% les évènements cardiovasculaires, 12% la mortalité cardiovasculaire et 12% la mortalité globale. Il n'y avait pas d'augmentation des risques de cancer pancréatique ou de pancréatites ou d'hypoglycémie sévère. La question étant de savoir s'ils ont tous la même efficacité. Il semblerait que le liraglutide SC et le semaglutide oral aient le plus haut niveau de preuve de cette efficacité.

 

Une méta-analyse du Lancet Diabetology a concerné les grandes études sur les analogues du GLP-1 (liraglutide, exenatide, semaglutide et lixisenatide). Les auteurs ont retrouvé un effet de classe réduisant les évènements cardiovasculaires de 10% et de la mortalité globale de 13%, sans augmentation des pancréatites, cancer du pancréas ou hypoglycémies (je n'arrive pas à accéder à l'article complet pour chercher des NNT). Pour le moment, le plus efficace reste le liraglutide, du moins, c'est celui qui a pesé le plus grâce à l'étude LEADER. 

 

Une revue systématique en réseau a comparé l'efficacité des différents analogues du GLP-1 (ce qui sera utile quand on en aura à nouveau à disposition un jour peut être). Sur l'HbA1c, le tirzepatide (analogue GIP/GLP-1) est le plus efficace avec une réduction de -2%, puis le semaglutide fait baisser de 1,4%, le dulaglutide et liraglutide de -1% et l'exenatide de -0,8%. Concernant la baisse de poids, les plus éprouvés sont le tirzepatide (-8,5kg), le semaglutide (-3,1kg) et le liraglutide (-1,3kg) (le dulaglutide : - 0,7kg, non significatif). Ce n'est malheureusement pas abordé dans cette étude, mais rappelons que le liraglutide et le dulaglutide sont ceux qui ont un niveau de preuve supérieur aux autres concernant la réduction des évènements cardiovasculaires voire de la mortalité : cela semble confirmer que toutes les molécules ne sont pas équivalentes et que le bénéfice cardiovasculaire n'est pas lié à la baisse d'HbA1c ou à la perde de poids! Concernant la tolérance, il n'y a pas de différence significative entre les molécules sur les arrêts de traitements, les diarrhées, les nausées ou les vomissements.

Pour reparler de molécules efficaces, entre le liraglutide qui diminue la mortalité, et le semaglutide oral qui pourrait tout aussi être efficace, voici la comparaison publiée dans le Lancet: liragutide SC versus semaglutide oral versus placebo (randomisation 2:2:1). Après 1 an, le semaglutide permettait un meilleur contrôle de l'Hba1C, du poids par rapport au liraglutide, mais il y avait 80% des patients déclarant au moins un effet indésirable (surtout digestifs) contre 74% avec le liraglutide. Concernant les critères de morbi-mortalité, ils n'ont pas vraiment pu être étudiés car les groupes étaient de faible taille (5 évènements cardiovasculaires et 3 décès dans le groupe semaglutide, 4 et 4 dans le groupe liraglutide et 2 et 1 dans le groupe placebo). 

Voici donc les résultats de PIONEER-6, évaluant contre placebo, le semaglutide oral (1er analogue du GLP-1 sous forme non injectable). L'étude a inclus des patients diabétiques de plus de 50 ans en prévention secondaire (85%) et aussi de plus de 60 ans en prévention primaire (15%). Après un suivi médian de 15 mois, l'HbA1C initiale de 8,2% a baissé à 7,2% sous traitement et 7,9% sous placebo. Il n'y avait pas de différence sur le critère de jugement principal (critère composite de mortalité cardiovasculaire, d'infarctus et AVC non fatals), mais une diminution significative de la mortalité cardiovasculaire de 51% (NNT= 143 patients par an ) et de la mortalité globale de 49% (NNT=91 patients par an )! Ainsi, normalement, on ne doit pas tenir compte des analyses secondaires, compte tenu de la multiplicité d'analyses, on doit analyser que le critère principal. Mais ici, l'objectif initial de l'étude était d'établir la sécurité et donc une non infériorité sur le critère de jugement principal, qui a été établie. L'analyse principale s'arrête la: le traitement n'est pas dangereux, et les autres résultats sont du bonus: pas de gain sur le critère principal, mais une efficacité de mortalité cardiovasculaire et globale concordante avec une taille d'effet importante (-50% de risque relatif, c'est pas mal du tout, pour mémoire les statines c'est 20%, et les NNT sont de l'ordre de 250 patients par an pour la mortalité). Notons donc dans cette étude que la baisse d'HbA1C n'était pas un des objectif de l'étude, et il n'y avait pas d'interaction selon que les patients étaient en prévention primaire ou secondaire (mais, les résultats ne sont pas significatifs si l'on analyse chaque sous groupe séparément). Donc il est probable que cette molécule sous forme orale rejoigne le liraglutide injectable (NNT pour la mortalité de 250 patients par an et 200 pour le critère composite cardiovasculaire) en tant que traitement à privilégier en relais de la metformine, à la fois chez des patients en prévention primaire et secondaire.

L'étude majeure de cette semaine est l'étude LEADER, publiée dans le NEJM. Cet essai contrôlé randomisé comparait 4600 patients diabétiques sous 1,8mg liraglutide par jour versus autant sous placebo. Prenons les critères d'inclusion pour commencer: des patients de plus de 60 ans avec facteurs de risque cardiovasculaire (en prévention primaire donc) ou de plus de 50 ans avec une coronaropathie ou un AVC ou une AOMI ou une insuffisance cardiaque ou une insuffisance rénale sévère (de la prévention secondaire quoi). Après un suivi moyen de 3,8 ans, les patients sous liraglutide voyant leur risque d'infarctus, d'AVC et la mortalité cardiovasculaire (critère primaire composite) de 13% (soit 200 patients à traiter chaque année pour éviter un évènement =NNT), et la mortalité globale de 15% (NNT=250 patient par an). Par ailleurs, le risque de microangiopathie était diminué de 16% (NNT= 77 patients par an). Les cholécystites étaient cependant augmentées mais les patients sous liraglutide avaient mois d'hypoglycémies. Ces résultats sont donc extrêmement intéressants car, après l'empagliflozine et la metformine, c'est le seul antidiabétique montrant une diminution de la mortalité. Il faut regarder l'analyse en sous groupe pour trouver la seule chose à redire: il y a une interaction significative entre les patients en prévention primaire et ceux en prévention secondaire. En clair, il on voit qu'en prévention secondaire, l'efficacité se confirme alors qu'en prévention primaire, les résultats ne sont pas significatifs d'une part, et d'autre part, il sont plutôt en défaveur du traitement. Quand il y a une telle interaction on ne peut conclure sur des résultats globaux, il faut donner les résultats pour chaque groupe séparément: le liraglutide diminue la mortalité en prévention secondaire chez le diabétique, mais pas en prévention primaire.

Depuis l'étude LEADER et l'efficacité du liraglutide en terme de mortalité, on aimerai bien prescrire beaucoup plus d'analogue du GLP-1 (et moins d'inhibiteur de DPP-4...). Malheureusement, les injections quotidiennes rebutent de nombreux patient. L'étude SUSTAIN-6 étudiant les injections hebdomadaires de semaglutide avait diminué les évènements cardiovasculaires (mais pas la mortalité globale), mais au moins un traitement qui est un minimum efficace (mais elle n'est pas disponible en France, on a que l'exenatide qui n'a pas démontré de bénéfice clinique). Des chercheurs ont mené un essai de phase 2 entre le semagludide sous cutané et du semaglutide per os. Étant un essai de phase 2, l'objectif était d'évaluer la tolérance et les effets du médicament à différents dosages. La baisse d'HbA1C, et la perte de poids habituellement retrouvées sous analogue du GLP-1 ont été notifiées. Il reste à attendre l'essai d'efficacité (ou d’équivalence) pour qu'enfin un analogue du GLP-1 efficace puise être donné par voie orale!

L'étude SUSTAIN-6 a dévoilé ses résultats. J'en avais déjà parlé ici. Pour mémoire, c'était un essai contrôlé randomisé incluant des patients en prévention primaire de plus de 60 ans (10% de patients) ou en prévention secondaire (90% des patients). C'est dommage, la prévention primaire aurait été une force de l'étude. Bref, les auteurs retrouvent que les groupes une diminution du risque cardio-vasculaire de 26% soit un NNT de 44 patients (sur un critère composite d'infarctus, AVC et décès cardiovasculaire). Par rapport à l'étude LEADER évaluant le liraglutide, il n'y a pas eu de diminution de la mortalité globale avec le semaglutide, qui est de ce fait bien moins intéressant.

L'étude SUSTAIN-6: C'était un essai contrôlé randomisé testant un analogue du GLP-1 (Semaglutide) versus placebo dans la prise en charge du diabète de type 2. Les patients inclus avaient à 90% un antécédent cardiovasculaire et plus de 50 ans (les 10% restant avaient plus de 50 ans et une néphropathie sévère). Les auteurs retrouvent qu'après 2 ans de traitement, le semaglutide a diminué le risque d'évènement cardiovasculaire de 25% environ, et les progressions de rétinopathies et néphropathie on étalement été ralenties dans les groupes traités. Maintenant que le résultat a été donné, recontextualisons l'étude: financée par Novo Nordisk qui a effectué l'analyse! Ensuite le semaglutide a été testé à 0,5 et à 1 mg. Séparément, aucun des dosage n'a prouvé son efficacité, mais l'analyse en commun des 2 dosages a permis d'avoir ce résultat significatif sur le critère primaire. D'ailleurs, la quantité d'effet est identique pour les deux dosages, ce qui réduit l'intérêt du dosage à 1mg. L'HbA1C, initialement supérieure à 8% a été réduite à près de 7,3% dans le groupe 1mg et 7,6% dans le groupe 2mg. Cela peut signifier 2 choses: d'une part que viser une HbA1C inférieure à 7,5% est inutile (ça on l'avait déjà noté), et d'autre part que l'effet retrouvé dans cette étude est peut être du simplement au meilleur contrôle glycémique, car la seule preuve d'efficacité sur les objectif d'HbA1C c'est que les effets cardiovasculaire se produisent au dessus de 8% et en dessous de 6%. Or les patients du groupe placebo ont conservé une HbA1C >8% durant toute l'étude sans qu'un autre traitement du diabète ou un renforcement de leur traitement n'ait visiblement été effectué. Enfin, si on compare à l'étude LEADER, le semaglutide n'a pas permis de baisser la mortalité globale, comme l'avait fait le liraglutide. Pour les effets secondaires, plus de troubles digestifs avec le semaglutide. Mais je me pose toujours des questions quand le placebo est responsable de plus d’effets secondaires graves qu'un traitement actif... Bref, si un analogue du GLP-1 doit être utilisé, préférer le liraglutide. (Pour les refs de tout ce que j'ai cité, c'est ici).

Une nouvelle analyse de l'étude LEADER (cf ici) a été effectuée chez les patients en prévention primaire. Les auteurs retrouvent une diminution de 16% des évènements cardiovasculaires (NNT=37 en prenant en compte les risques compétitifs). Mais il n'y a pas d'informations permettant de retrouver un bénéfice clair sur la mortalité globale et cardiovasculaire (on l'avait déjà vu ici).

Une étude intéressante sur le liraglutide a été publiée dans le traitement du diabète publiée dans Circulation. Je ne reviens pas sur la méthodologie, mais l'analyse en sous groupe retrouve que le bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire est retrouvé pour les patients avec une pathologie artérielle unique, un peu moins pour les patients poly-vasculaires (efficacité seulement sur les infarctus non fatals, peut être par manque de puissance), mais pas du tout chez les patients diabétiques en prévention primaire!

On notera quand même un essai contrôlé randomisé testant l'exenatide sur des critères de jugement cardiovasculaire. Contrairement au liraglutide, l'exenatide n'arrive pas a démontrer de bénéfice clinique sur le critère composite cardiovasculaire. En lisant l'article , on voit néanmoins un risque de mortalité global diminué (Hazard Ratio: 0,86 [0,77-0,97]), mais les auteurs ont été parfaitement honnêtes: compte tenu du plan d'analyse et du nombre d'analyses, ils ont jugé que la différence ne devait pas être considérée comme significative. La piste est donc quand même intéressante et doit pousser à comprendre cette différence alors que la mortalité cardiovasculaire ne peut expliquer à elle seule cette différence.

Dans le même style, le dulaglutide montre enfin des bénéfices cliniques en essai contrôlé randomisé en réduisant la survenue du critère composite cardiovasculaire de 12% (NNT= 334 patients par an) sans différence sur la mortalité. Il est donc derrière les traitements ayant montré un bénéfice sur la mortalité: liraglutide, exenatide en prévention secondaire et semaglutide maintenant. 

Enfin, le dulaglutide, un des "nouveau" analogues du GLP-1 a enfin quelques résultats publiés. Mais toujours sur des critères intermédiaires et pas en comparaison avec un analogue de référence comme le liraglutide. Donc, on en tire pas grand chose! Mieux vaut en rester au liraglutide!

 

Dans une analyse ancillaire de Rewind (étude testant le dulaglutide chez les patients diabétiques), les auteurs retrouvaient une légère diminution des troubles de l’érection et de leur risque d’aggravation dans le groupe traité par dulaglutide. Encore un avantage des analogues du GLP-1, probablement que ce léger bénéfice est lié au bénéfice vasculaire sur la micro-circulation.

J'avais parlé l'an dernier de l'exenatide en 1 injection par semaine qui n'arrivait pas a démonter de bénéfice de cardivasculaire dans l'étude EXSCEL, un essai contrôlé randomisé de près de 15 000 patients. Une analyse pré-spécifiée de cette étude devait s'intéresser au patients en prévention secondaire (soit 73% des patients de l'étude). Ces analyses ont été publiées dans Circulation, et les auteurs retrouvent une réduction de 10% des évènements cardiovasculaires (NNT = 200). Ce NNT est un peu plus faible que celui de la méta analyse sur les analogues du GLP-1 dont j'avais parlé ici, et pour laquelle j'ai finalement eu accès a l'article: le NNT pour la mortalité globale était de 112 (essentiellement porté par le liraglutide et l'exenatide). L'exenatide pourrait donc être une option cliniquement efficace dans le traitement du patient diabétique préférant les injections hebdomadaires, bien que l'efficacité soit certainement un peu moindre que celle du liraglutide.

 

L'efpeglenatide est un nouvel analogue du GLP-1 qui a été comparé au placebo chez des patients à 90% en préventions secondaire. Ce traitement réduisait significativement la survenue du critère composite cardiovasculaire de 27% (NNT=72 personnes.années), mais sans efficacité sur les avc, infarctus, la mortalité cardiovasculaire ou la mortalité globale pris séparément. Bref, il y a de meilleurs analogues du GLP1 en prévention secondaire, notamment le liraglutide qui diminue la mortalité globale.

Enfin, on terminera sur le dernier analogue du GLP-1, l'albiglutide, qui a été testé dans l'essai Harmony, essai contrôlé randomisé avec des critères de jugements cliniques. Plus de 4000 patients en prévention secondaire ont été inclus dans chaque groupes et les auteurs ont mis en évidence un diminution de 22% du critère composite cardiovasculaire (NNT= 77) sans amélioration de la mortalité cardiovasculaire ni globale. En fait, le poids de ce bénéfice était porté par les infarctus du myocarde fatal et non fatals (NNT= 120 patients par an). Les patients sous albiglutide avaient également moins d'hypoglycémies et moins d'anomalies du bilan hépatiques, au prix d'une augmentation des infections au site d'injection. Il n'y avait pas d'autre effet indésirable augmenté par rapport au placebo. Dans les analyses en sous groupe, on note quand même deux interactions intéressantes: d'une part, les sujets noirs voient une augmentation majeure de leurs évènements cardiovasculaires sous traitement, et d'autre part les fumeurs actifs ne tiraient pas de bénéfice cardiovasculaire du traitement . Ainsi, les analogues du GLP-1 confirment leur efficacité de classe, mais, pour le moment, seul le liraglutide a montré un gain de mortalité.

 

On parle de plus en plus du tirzepatide, analogue du GIP et du GLP1 dont l'effet semble associé à une importante perte de poids et dont on avait parlé ici. Une réanalyse de l'étude randomisée SURPASS-4 (tirzepatide vs insuline glargine chez des patients en prévention secondaire suivis 1,6 ans en moyenne) retrouve que les patients sous tirzepatide avaient une baisse du DFG plus faible que ceux sous insuline (2.2ml/min par an de différence absolue). Le critère de jugement composite rénal (déclin de DFG de plus de 40%, insuffisance rénale terminale, décès pour cause rénale ou survenue d'une microalbuminurie) survenait également moins fréquemment sous tirzepatide (essentiellement porté par la progression de 40%: NNT= 143 et la survenue d'une microalbuminurie NNT=28). Continuons à étudier l'efficacité clinique de cette molécule.

Le tirzepatide avait été comparé précédemment au semaglutide ici. Cette fois ci, il est comparé à une insulinothérapie par insuline dégludec. L'intérêt de cette étude n'est pas de dire que le tirzepatide abaisse plus l'HbA1c que l'insuline, car c'est déjà démontré. Les auteurs ont pris comme critère de jugement le Time In Range (TIR, temps dans la cible =  0.7g/L-1.8g/L). Les patients sous tirzepatide sont passés de  23% de temps dans la cible à  73% (ce qui est dans l'objectif des >70% du temps dans le TIR) et ceux sous insuline de 23% à 48%. Si on regarde les HbA1C, on est à  6% pour le tirzepatide et 6.8% avec l'insuline dégludec, ce qui est particulièrement bas (sur-mortalité dans ACCORD quand HbA1c < 6,5% pour mémoire) donc on va craindre les hypoglycémies. Les patients sous tirzepatide passaient en moyenne 25min de moins en hypoglycémie (<0,7g/L) que ceux sous insuline. Les effets indésirables sont peu étudiés mais semblent proches entre les groupes, il n'y a eu aucun décès. Attendons des essais de plus grande ampleur reposant sur des critères cliniques.

 

De nouvelles molécules ont été présentées. Le tirzepatide, un double agoniste du GLP-1 et du GIP comparé au semaglutide dans SURPASS-2. Les auteurs retrouvent que le tirzepatide abaisse plus l'HbA1c que le semaglutide. Cependant, il y avait 0.9% de décès avec le tirzepatide contre  0.2% avec semaglutide. Les auteurs n'ont attribué aucun décès aux traitements. Attendons d'avoir plus d'infos sur ce nouveau traitement, notamment sur des critères cliniques.

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Inhibiteurs du SGLT2

Parlons de la canagliflozine qui vient d'être mise à disposition en France dans cette analyse poolée de Canvas et Credence. Les patients avaient 60 ans en moyenne et avaient à 75% un antécédent cardiovasculaire. Le traitement réduisait les évènements cardiovasculaires majeurs avec un NNT de 73 patients en  2.5 ans (c'est la seule gliflozine efficace sur ce critère). Sur le plan rénal, il y avait également moins d'insuffisances rénales et moins de progressions d'albuminurie avec des NNT entre 8 et 27 selon l'ancienneté du diabète, mais ça c'est commun à toutes les gliflozines. La mortalité cardiovasculaire et globale n'est pas étudiée spécifiquement c'est dommage. Enfin, le fait qu'il y ait moins d'effets indésirable dans les groupes canagliflozine est suspect pour cette molécule aux EI de classe connus et le risque d'amputation soulevé par Canvas n'est pas réabordé.

 

En prévention primaire, l'inhibiteur de SGLT2 le plus éprouvé est la dapagliflozine avec un bénéfice sur "mortalité+ insuffisance cardiaque" mais pas sur les évènements cardiovasculaires (DECLARE-TIMI comportant 60% de patients en prévention primaire, cf ici.). Voici une revue systématique des molécules de cette classe en prévention primaire. Les iSGLT2 semblent avoir un bénéfice sur les évènements cardiovasculaires (AVC et IDM) uniquement chez les patients diabétiques ayant une maladie rénale chronique (OR = 0,74). Ils ne montrent pas de bénéfice sur les évènements cardiovasculaires en prévention primaire chez les patients diabétique avec facteurs de risque CV multiples. Cependant, ils montraient une réduction de mortalité globale, essentiellement portée par DAPA-CKD (dapagliflozine chez patients avec maladie rénale chronique).

 

Une revue systématique du JAMA a étudié l'efficacité cardiovasculaire des inhibiteurs de SGLT2. Les auteurs confirment le bénéfice cardiovasculaires, mais celui ci est notamment porté par la réduction des insuffisances cardiaque car ils ne réduisent pas la survenue d'infarctus du myocarde.

 

Le BMJ a publié une revue systématique concernant l'efficacité des inhibiteurs de SGLT2 chez les patients diabétiques. Les auteurs retrouvent un effet similaire de la dapagliflozine, canagliflozine et empafliflozine avec une réduction d'environ 20-25% des évènements cardiovasculaires par rapport aux inhibiteurs de la DPP-4 (qui n'ont jamais rien montré du tout). L'analyse combinée des i-SGLT2 retrouvent aussi une réduction de la mortalité globale et de la mortalité cardiovasculaire. On a pour le moment la dapagliflozine disponible en France soumis a prescription initiale spécialisée, ce qui limite son utilisation.

 

Une méta-analyse s'est intéressée aux effets cardiovasculaires des anti-SGLT2. La conclusion de l'article: ces traitements ont un net bénéfice en terme de réduction cardio-vasculaire. Cependant, si on regarde les "forest plot", on s'aperçoit que ce sont essentiellement les résultats d'EMPA-REG qui "tirent" à eux le bénéfice, notamment sur la mortalité globale, que l'hétérogénéité des patients est trop importante pour certains critères (I2=43% pour les évènements cardiovasculaires), qu'on retrouve même une augmentation peut être significative des AVC non fatals et que pour les infarctus et l'angor la différence n'est pas significative. Tout ça pour dire qu'il faut mieux ne pas toujours survoler les articles. 

Suite à l'avis de la commission de transparence de ne pas rembourser les anti-SGLT2, la société française de diabétologie a publié un communiqué rappelant que ne pas permettre aux patients d'en disposer serait une perte de chance pour eux. En effet, ces traitements diminuent les évènements cardiovasculaires et, pour l'empagliflozine, la mortalité, et sont recommandés en première intention par les sociétés savantes européenne et américaine en cas d'échec de la metformine.

C'est un des articles incontournables de la semaine, si ce n'est le plus important: Un médicament du diabète montre une efficacité franche en terme de mortalité! Présentée au congrès européen de diabétologie, l'étude EMPA-REG était un essai contrôle randomisé de très bonne puissance testant l'empagliflozine (un des nouveaux anti SGLT-2 dont j'ai parlé pas mal de fois ces derniers temps pour leurs effets indésirables sans effets, à l'époque sur les complications du diabète). Le traitement a été évalué à 48 mois et retrouve une diminution de 14% du critère de jugement principal (des évènements cardio-vasculaires) et de 32% de la mortalité globale!! C'est ENORME! Bref, regardons un peu plus en détail. La méthodologie est bonne, les analyses intermédiaires ont été prises en compte, et il n'y a pas de comparaison multiple étant donné que les 2 doses d'empagliflozine sont été considéré comme un seul groupe poolé. Notons d'abord la place de l'industrie pharmaceutique: Lily a co-financé uniquement (bon ok...) et Boehringer a par contre participé à l'analyse des données! Le premier point à prendre en compte: les patients qui étaient TOUS en prévention secondaire (avec des antécédents d'AVC, d'IDM ou de coronarographie connue). Ensuite, comment choisir la posologie de médicament si les deux on été poolés? Les patients ont été randomisés en 3 groupes (empagliflozine 10, emp. 25 et placebo), or l'analyse portant sur chaque groupe séparé n'était pas significative! Mais au protocole, l'analyse conjointe avait été prévue. Si on regarde les différentes doses, on retrouve pas de différence, voire un OR légèrement meilleur avec 10 mg qu'avec 25, donc privilégier le 10 si le 25 est pas meilleur... Enfin, et c'est particulièrement intéressant, les HbA1C des patients traité n'atteignaient pas les "objectifs glycémiques" fixés, mais ont baissé de 8.1% a un peu plus de 7.6% (selon les groupes), soit un baisse de 0.5% en moyenne, ce qui en fait correspond a des objectifs glycémiques "français" chez des patients avec des antécédents d'évènements cardiovasculaires relativement récents. En conclusion: Empagliflozine 10mg semble être un traitement augmentant la survie des patients diabétique avec antécédent d'AVC ou de coronaropathie.

Pour reprendre sur l'Empagliflozine, l'étude Empa-reg outcome (empagliflozine vs placebo) a dévoilé ses résultats sur les microangiopathies dans le NEJM (encore!). Leur risque était diminué, mais en fait seules les néphropathies étaient réduites d'environ 40%, que ce soit dans l'incidence d'une néphropathie ou dans l'aggravation de la maladie. Le taux de rétinopathies ne différait pas selon les groupes. 

L'empagliflozine a, pour mémoire, été le 1er antidiabétique a démontrer un gain de mortalité en essai contrôlé randomisé de bonne qualité, avec un NNT de 38 patients (cf ici). Une étude a retourné les chiffres pour donner une autre mesure, peut être plus concrète: le gain en année de vie sous traitement. Ainsi, un patient de 50 ans traité gagnerait 5 ans de vie. Ce gain diminue progressivement jusqu'a 1 an de vie gagnée chez un patient de 80 ans. (Pour mémoire, dans les cancers, on considère que 3 à 6 mois de vie gagnée, c'est un succès...)

Une réanalyse d'EMPA-REG montrant l'efficacité de l'empaglflozine dans le diabète revient sur son efficacité indépendante de l'HbA1C. En effet, la question est: faut-il traiter tous les patients diabétiques même à l'objectif? On a envie de dire que non: l'étude ACCORD avait montré une augmentation de la mortalité chez les patients avec un traitement intensif et une HbA1C < 6,5%. Mais l'empagliflozine réduisant la mortalité cardiovasculaire même pour des patients avec une HbA1C <7% avant traitement fait soulever la question: est ce que comme les statines chez les diabétique, le risque cardiovasculaire élevé de ces patients doit leur permettre de bénéficier d'un traitement "systématique"? Si le coût de l'empagliflozine le permettait, ce serait peut être le cas. En attendant, la metformine n'a pas encore réussi à démonter une efficacité similaire, et l'empagliflozine n'est pas disponible.

J'étais un peu passé à coté, mais la dapagliflozine a enfin son essai contrôlé randomisé, qui comme pour les autres gliflozines, montre un bénéfice sur le critère composite cardiovasculaire avec une réduction des évènements de 17% (NNT=400 patients par an), sans différence sur la mortalité cardiovasculaire ou la mortalité globale. Sur les effets indésirables, il y avait surtout plus d'infections génitales mais moins de cancer de vessie, moins d’insuffisance rénale aigüe, moins d'hypoglycémie et mois d'effets indésirables graves. L'augmentation du risque d'amputation n'était pas retrouvée. En attendant, l'empagliflozine semble quand même est plus efficace vu le bénéfice sur la mortalité.

Etude CREDENCE: Canagliflozine (inhibiteur de SGLT-2, l'autre classe efficace dans le diabète) versus placebo : l'étude a été arrêtée prématurément sur demande du comité de sureté. Le traitement a diminué le risque de complications rénales (NNT=56 patients par an) et d'évènements cardiovasculaires (NNT=100) mais pas la mortalité globale ni la mortalité cardiovasculaire. Il n'y avait pas d'augmentation du risque de cancer, d'amputation (bien que possible d'après l'étude CANVAS) ou de fracture, mais il y avait plus d'acidocétose (NNH= 500)

L’efficacité et la sécurité de la canagliflozine dans un essai contrôlé randomisé. Pour mémoire, c’est le seul anti-SGLT2 qui est en voie d’être disponible en France pour le moment. L’étude CANVAS a permis de retrouver une diminution du risque relatif d’évènements cardiovasculaire (sur un critère composite) de 14% (NNT= 217 patients par an. NB: Les auteurs ont donné une survenue en nombre d’évènements par 1000 patients et non pour 100, ce qui donne l’impression d’un écart plus grand, mais non…). En regardant les critères composant le critère principal, pas d’amélioration de la mortalité cardiovasculaire ou globale, seul les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont réduites significativement (conformément à l’hypothèse selon laquelle le bénéfice de ces traitement serait identique celui d’un traitement diurétique), mais étrangement, l’effet n’était retrouvé QUE chez les patients avec un traitement diurétique déjà prescrit. Et sur ce point, il y a une interaction significative, ce qui signifie les résultats de l’étude devraient être donnés séparément selon ce sous groupe et qu’on ne peut pas « pooler » en disant que « le traitement marche pour tous les patients ». Cependant, contrairement à l’empagliflozine, il n’y a pas d’interaction sur le fait que les patients soient en prévention primaire ou secondaire, bien que l’effet ne soit significatif que chez les patients en prévention secondaire (ce peut être du à un nombre de patients en prévention primaire insuffisant). Les effets indésirables connus son retrouvés avec une augmentation du risque relatif d’amputation, notamment transmétatarsienne, de 97% (NNH=344). Donc pour 2 patients avec un évènement en moins, on ampute un patient. Il y avait aussi plus d’infections génitales masculines et féminines et plus de fractures. Attendons vraiment l’empafliglozine pour laquelle un bénéfice en terme de mortalité était retrouvé avec moins d’effets indésirables. 

On retrouvait un sur-risque d'amputation avec certains inhibiteurs de SGLT2 (cf ici et là, essentiellement sous canagliflozine). Il semblerait que l'hypothèse retrouvé soit celle de l'effet diurétique de ces molécules, car ce sur-risque d'amputation est également retrouvé chez les patients diabétiques utilisateurs de diurétiques, qu'il faut visiblement plutôt laisser tomber chez les diabétiques (augmentation de la glycémie, augmentation du risque d'amputation des membres inférieurs). Le mécanisme serait une hypovolémie majorant l'ischémie. Notons également que l'utilisation de fibrates était aussi associée à une augmentation des amputations (probablement plus parce qu'ils n'ont aucun effet clinique prouvé alors que les statines réduisent les manifestations cardiovasculaires cliniques).

 

Pour finir, voici 2 articles concernant la sotagliflozine, le 1er chez diabétiques avec insuffisance rénale et l'autre chez les diabétiques avec insuffisance cardiaque. Dans le 1er, 10000 patients diabétiques avec un DFG estimé entre 25 et 60ml/min ont été randomisés pour recevoir ce traitement ou un placebo. Les patients ont eu une réduction du critère principal (composite) cardiovasculaire de 26% (soit un NNT de 53 patients par an) sans réduction de la mortalité cardiovasculaire ni globale. On note une augmentation des diarrhées (NNT= 40), des acidocétoses diabétiques (NNT= 334) et des infections génitales mycosiques (NNT= 67).

La sotagliflozine est un nouvel inhibiteur de SGLT2 qui a été évalué chez des patients diabétiques à haut risque cardiovasculaire avec insuffisance rénale chronique modérée. Environ 10 000 patients ont été randomisés et suivis pendant 16 mois en moyenne. Le traitement réduisait significativement le critère de jugement cardiovasculaire composite (décès cardiovasculaires et insuffisance cardiaque) avec un NNT de 53 patients par an, mais ne réduisait ni la mortalité globale, ni la mortalité cardiovasculaire. Les patients traités avaient également plus de déshydratation, plus d'infections mycosiques génitales, plus de diarrhées et plus d'acido-cétoses. Compte tenu de ces résultats, il semble toujours préférable d'utiliser l'empagliflozine plutôt qu'une autre gliflozine dans la prise en charge du diabète si on a recours à cette classe.

L'article chez les patients insuffisants cardiaques a inclus 1200 patients ayant eu des symptômes d'insuffisance cardiaque. De la même façon, il y avait une diminution de la survenue du critère principal cardiovasculaire de 33% (NNT= 4 patients.année), et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 36% (NNT=5), quelle que soit la FEVG (supérieure ou inférieure à 50%), sans diminution de la mortalité cardiovasculaire ou globale. Les effets secondaires étaient similaires à ceux de l'autre étude. Bref, une nouvelle gliflozine qui réduit le critère de jugement composite cardiovasculaire mais qui ne réduit pas la mortalité comme le fait l'empagliflozine.

 

 

Une nouvelle gliflozine a été étudiée, l'ertugliflozine. Dans un essai contrôlé randomisé versus placebo, la gliflozine a été aussi sure que le placebo sur les critères cardiovasculaires, mais provoquait plus d'infections urinaires et de mycoses génitales. il s'agit de la 1ère gliflozine qui ne montre pas de bénéfice en termes d'évènement cardiovasculaire (alors que l'empa, la dapa et la cana-fliflozine l'avaient montré). Toutes les gliflozines ne se valent pas, l'empagliflozine est la seule à réduire la mortalité chez le patient diabétique, mais n'est toujours pas disponible en France.

Une étude de Circulation a étudié les patients diabétiques sous inhibiteurs de SGLT-2 versus ceux sous un autre traitement antidiabétique. Dans cette cohorte de 25 000 patients en prévention secondaire, suivi 1 an et demi en moyenne, un traitement par inhibiteur de SGLT-2 était associé à une baisse relative de 43% de la mortalité globale et un NNT de 103 patients pour la mortalité globale. Pour les évènements cardiovasculaires non fatals: le NNT était de 88, mais le risque d'amputation était significativement augmenté de 99%, NNH=1250 patients. Donc les inhibiteurs de SGLT-2 sont bien efficaces sur des critères cardiovasculaires et de mortalité globale avec un risque d'amputation des membres inférieurs majorés mais 10 fois inférieur au bénéfices sur la mortalité ou les évènements cardiovasculaire. Les analyses de sous groupes montrent que les inhibiteurs de SGLT-2 semblent supérieur à toutes les autres classes prises séparément sauf la metformine qui n'a pas étudié (et c'est bien dommage!) parce que 80% des patients avaient de la metformine en traitement de "base".

Dans un article de Diabetes Care, la prescription d'inhibiteurs de SGLT2 (notamment dapagliflozine puis empagliflozine) chez les patients diabétiques semblait être associée à moins de risque de démence par rapport à ceux sous inhibiteurs de DPP-4 (réduction absolue de  14 pour 1000 patients.année).

 

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Insulinothérapie

Un tableau récapitulatif des insulines tiré du JAMA, comprenant les délais et durées d’action et les prix. L’insuline dégludec citée ci-dessus est quand même bien plus chère que les autres….

Pour ce qui est des diabétiques de type 2, si vous avez du mal à instaurer l'insuline, voila un petit algorithme pas trop mal fait qui j'espère vous sera utile!

Voici un article du Lancet Diabetes and Endoc qui parle de la prise en charge hospitalière du diabète de type 2, ce qui est donc totalement inutile en médecine générale ambulatoire. Mais je me suis dit que la figure suivante pouvait quand même être utile (en dehors de ça, il n'y a rien de neuf par rapport aux recos internationales actuelles). Il s'agit d'un algorithme pour introduire une insulinothérapie chez les patients chez qui on doit suspendre les antidiabétiques oraux au cours d'une hospitalisation:

 

Une étude du Lancet Diabetes and Endocrinology comparait l'efficacité de l'insuline glargine en injection sous-cutanée par rapport à de l'insuline basale orale (i338). Les auteurs ont donc randomisé 25 patients par groupe et ils n'ont pas retrouvé de différence sur l'efficacité, ni les effets secondaires ni les hypoglycémies. Affaire à suivre.

L'étude Devote-3 (insuline dégludec vs glargine) rappelle un point important dans la prise en charge du diabète. C'est une réanalyse de l'étude qui compare ensemble les 2 insulines mais étudie, cette fois ci les patients ayant fait des hypoglycémies sévères versus ceux qui n'en ont pas fait. Ainsi, les auteurs retrouvent que les patients ayant eu des hypoglycémies sévères avaient une augmentation du risque de mortalité de 2,5% après avoir fait cette hypo (avec une NNH de 21!). Eviter les hypoglycémies est vraiment un point crucial dans la prise en charge du diabète, et donc être vigilant avec les "objectifs glycémiques" trop strictes parfois recommandés... 

L'étude Devote-3 avait déjà retrouvé un risque moindre d'hypoglycémie avec insuline degludec (tresiba) par rapport à l'insuline glargine (lantus/abasaglar). L'étude Conclude ne retrouve pas de diminution du risque global d'hypoglycémie avec la degludec, mais seulement moins d'hypoglycémies nocturnes symptomatiques et d'hypo sévères, ce qui peut être intéressant pour certains patients.

Voici une étude s’intéressant à la sécurité de l’insuline dégludec (la toute nouvelle insuline ultra-lente) par rapport à l’insuline glargine (connue sous le nom de Lantus*) avec un critère principal composite de décès cardiovasculaire et d’évènements cardiovasculaires non fatals. Les 2 insulines étaient équivalentes sur le critère de jugement principal. Cependant, il y avait significativement moins d’hypoglycémie sévère ou nocturne sous insuline dégludec (NNT= 40). Un avantage à confirmer et pourquoi pas des bénéfices cardiovasculaires dans une étude dédiée plus puissante ? (parce que dans celle-ci, elle n'était pas si loin d’atteindre la supériorité sur le critère principal OR= 0,91[0,78-1,06] et ce serait la 1ère insuline efficace sur le plan cardiovasculaire...). 

 

L'insuline Icodec est une insuline hebdomadaire dont nous avions déjà parlé ici. Cette nouvelle étude publiée dans Annals of internal medicine a étudié si l'insuline icodec avec une application d'adaptation des doses était non-inférieure aux insulines lentes quotidiennes sur le contrôle glycémique dans le diabète de type 2. Les auteurs trouvent une non infériorité puis, comme prévu au protocole, un meilleur contrôle glycémique avec icodec + l'application par rapport aux insulines quotidiennes (-0.38%, c'est énorme non plus, et ils faisaient 42UI/semaine de plus). La satisfaction des patients et l'observance semblaient légèrement supérieures dans le groupe icodec+application. Les hypoglycémies sévères étaient moins fréquentes dans le groupe icodec + application, ce qui contre-balance la tendance des études précédentes avec icodec "sans l'application" à avoir un sur-risque d'hypoglycémie.

 

Nous avions parlé de l'insuline hebdomadaire il y a quelques temps. Cette étude a randomisé un switch d'insulinothérapie en cas de diabète non contrôlé: icodec hebdomadaire versus degludec une fois par jour. Les auteurs retrouvent que les patients traités par icodec avaient une HbA1C plus basse que sous degludec (-0.22%). Les patients sous icodec avaient également plus d'effets indésirables (61% des patients avec un EI vs  51%, +1.4kg vs -0.3kg, 0.7 hypoglycémies sévères par an vs 0.3 mais non significatif).

 

C'était le congrès européen de diabétologie. Une étude s'est intéressée à l'insuline à libération très prolongée, puisqu'il s'agit d'une seule injection hebdomadaire d'insuline icodec! Cette étude randomisée en double aveugle a retrouvé que le traitement par insuline icodec était aussi efficace sur l'HbA1c et bien toléré que l'insuline glargine utilisée comme traitement de référence. 

Un article parle de la "sur-basalisation" des patients diabétique de type 2 ou "quand l'insulinothérapie basale ne suffit plus". Il faut penser à introduire des doses d'insuline rapide si le dosage d'insuline basale est > 0,5UI/kg, les glycémie post prandiale sont > 1,80g/L, la différence entre glycémie au coucher et celle au réveil est > 0,5g/L ou que les cibles glycémiques ne sont pas atteintes.

Gestion des insulines lentes chez les patients diabétiques de type 2. Cette étude de diabetes, obesity and metabolism a mis en évidence un effet plafond dans le traitement des patients par insuline glargine. En effet, la réponse sur l'Hba1C est optimale jusqu'à 0,3UI/kg, puis plus limitée jusqu'à 0,5UI/Kg, seuil au delà duquel il ne semble plus y avoir de baisse d'Hba1C. Par contre l'augmentation du poids est plus importante au delà de 0,5UI/kg (+2kg vs +3kg). Arrivé à ce seuil, soit l'objectif glycémique doit vraiment être revu, soit il est nécessaire d'envisager des doses d'insuline rapide.

La revue minerva a retrouvé que l'utilisation d'une insuline mixte (NPH + analogue rapide) en 2 injections par jour permettait de mieux diminuer l'HbA1C de patients non contrôles que de l'insuline lente (glargine) en 1 injection par jour quand le traitement par anti-diabétique oraux était insuffisant. Et ce, sans majoration des hypoglycémies sévères. La difficulté à mettre en place un traitement avec une insuline mixte incite a l'utiliser en 2ème intention chez les patients non contrôles après ajout de l'insuline lente. 

Un article du Lancet Endocrinology a étudié l'association entre dose d'insuline et mortalité dans une étude rétrospective. Les statistiques sont formidables (et il y en a une bonne partie que je ne comprends pas totalement). Les auteurs retrouvent que la dose d'insuline élevée est associée à une diminution la mortalité quand on n'ajuste pas. Puis après ajustement sur les facteurs de confusion initiaux, la quantité d'insuline est significativement associé à une augmentation de la mortalité! Enfin, ce résultat ne semblant pas pertinents car des facteurs "dépendants du temps" n'étaient pas pris en compte. C'est ainsi qu'au final grâce à des "modèles structuraux marginaux", il n'est plus retrouvé d'association entre dose d'insuline et mortalité. Comme quoi, en fonction du niveau d'analyse, on peut faire dire ce qu'on veut aux statistiques. Cette étude n'ayant pas été financée par l'industrie et les auteurs (sauf le 5ème sur 7) n'ayant pas de conflit d'intérêt, j'aurai tendance à penser que la conclusion de cet article est juste, ce qui est en faveur d'un passage rapide à l'insuline quand les molécules ayant fait preuve de leur efficacité se révèlent insuffisantes.

Bien que l'HbA1C soit un mauvais reflet du diabète, peut être a t elle quand même une utilité. Lors de l'instauration d'une insulinothérapie, une baisse d'HbA1C de 1,5% par trimestre augmentait les infarctus, AVC, hypoglycémies sévères et admissions aux urgences, par rapport à une baisse de 0.5% (respectivement 10% vs 1% , 29% vs 1%, 24% vs 2% et 21% vs 2%. Pour le coup, les différences absolues sont importantes!) Donc, chez un patient nécessitant une intensification de son traitement antidiabétique, l'HbA1C (< 6% ou 7% ou 8%) n'est probablement pas à utiliser comme objectif à avoir à X mois, mais comme marqueur de suivi, justement pour être sur qu'elle ne baisse pas de plus de 0.5% par trimestre. 

L'insuline montrerait-elle enfin des preuves d'efficacité en terme de morbi-mortalité? On ne sais toujours pas. Mais dans une étude non interventionnelle, des patients sous insuline voyaient leur risque d'évènement cardiovasculaire (critère composite) et de décès cardio-vaculaire majoré d'environ 30% pour une augmentation de 1% de l'hémoblobine glyquée. On en revient au fait que l'HbA1C serait un bon critère intermédiaire d'évaluation du diabète, mais le nombre d’hypoglycémie n'était pas négligeable non plus.

Une info pour commencer cette partie: l'agence européenne du médicament vient d'autoriser du glucagon intranasal pour le traitement des hypoglycémies sévères. C'est le 1er non injectable.

On le savait déjà, les injections d'insulines doivent se faire en des sites variés pour limiter les lipodystrophies. Ce que je ne savait pas, et qui est décrit dans l'article, c'est que plus de 60% des diabétiques sous insuline ont des lipodystrophie donc près de 40% font des hypoglycémies inexpliquées! D'où l'importance de bien les rechercher en tant que médecin généraliste dans le suivi de ces patients.

Un article du JAMA revient sur la place de l'insuline dans le diabète de type 2 non contrôlé. Les auteurs recommandent de ne pas retarder l'instauration de l'insuline lorsque l'HbA1C initiale est >9% (et non >10% comme disent les recos) car les traitements non-insuline ne baissent l'HbA1C que de 1,6% en moyenne, ce qui est insuffisant pour descendre sous les 8%, seuil semblant associé à une réduction de la mortalité et des complications du diabète (notons que les auteurs ne plaident pas pour un contrôle "strict" qui n'a pas montré de bénéfice)

 

 

Une cohorte suédoise a étudié l'effet des pompes à insuline versus un schéma d'insulines à plusieurs injection (basal-bolus). La pompe a diminué la mortalité totale de 25% après 6,8 ans de suivi en moyenne, et la mortalité coronarienne a baissé de 45! Pour ceux que ça intéresse, l'HbA1C était identique dans les 2 groupes (7,9% sous pompe et 8% sous injection) au début de l'étude, mais les résultats en fin d'étude ne sont pas donnés (de toutes façon, l'Hba1C... d'autant plus que ce n'était pas une cohorte incidente: les patients n'ont pas été mis sous pompe à l'inclusion et l'ancienneté de la pompe n'était pas toujours connue) . Il y avait également mois d'hypoglycémies sous pompe. Donc tous sous pompe! 

Un progrès: pancréas artificiel avec insuline + glucagon versus pancréas artificiel avec insuline versus pompe à insuline, chez les diabétiques de type 1 en essai contrôle randomisé. Ca vends du rêve, mais avec 6 schémas différents à randomiser en 6 groupes, les 33 patients inclus et le suivi de 3 nuits consécutives seulement, rendent cette étude de très faible niveau de preuve. Bref, les comparaisons multiples ont été prises en compte et l'analyse de l'étude portant sur la tolérance nocturne. L'utilisation du pancréas avec double hormones a permis d'éviter les hypoglycémies (glycémie inférieure à 4mmol/L) significativement par rapport aux autres groupes (avec moins d’hypoglycémies clinique également; même si faire des statistiques avec 0 patients ayant eu l'évènement dans un groupe, on aime vraiment pas..) Tout ça pour dire que le pancréas avec insuline et glucagon doit être étudié dans des études de plus grandes échelle pour essayer de prouver que c'est un traitement efficace du diabète de type 1.

Un article du NEJM parle du pancréas artificiel, ou pompe à insuline en circuit fermé. Il s'agissait d'étude ne cross-over, avec comme critère de jugement principal le temps passé dans des objectifs glycémiques. Le pancréas artificiel améliorait de 11% le temps dans l'objectif et diminuait significativement l'HbA1C de .... 0.3%! Il n'y avait pas assez de patient pour analyser les hypoglycémies, mais les 3 qui se sont produites ont eu lieu pendant l’utilisation du pancréas artificiel.

Pour ce qui est de l'avenir du diabète et de la mise en place du pancréas artificiel, on n'est pas encore pret, mais les résultats sont plutôt encourageant avec une amélioration des glycémies (là) avec un nombre moindre d'intervention pour des hypoglycémies (mais rien sur les autres complications du diabète qui nécessiteraient des études beaucoup plus longues et couteuses!) 

Continuons avec de la diabétologie alors que la saison de ski ne va pas tarder à s'achever après les vacances de printemps. En effet, l'utilisation d'un détecteur ARVA à moins de 30 cm d'un pompe à insuline réduit de 2/3 la porté du détecteur à cause d'interaction. Un information qui peut s'avérer utile pour les patient sous pompe à insuline travaillant dans le sauvetage en montagne. 

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Traitements préventifs non gluco-régulateurs

Statines:

Voici une synthèse des différentes recommandations sur la prise en charge des dyslipidémies chez le patient diabétique. Les auteurs redéfinissent le risque cardiovasculaire différemment des sociétés de cardiologie en plaçant les patients avec une maladie cardiovasculaire en haut risque et ceux sans maladie cardiovasculaire en risque intermédiaire. Ainsi, ils recommandent une cible de 1g/L de LDL pour les patients en prévention primaire et une cible à 0,7g/L pour ceux en prévention secondaire. Ils recommandent de ne pas introduire de traitement pour les patients étant spontanément à l'objectif (ça peut être débattu étant donné le risque quand même élevé et le bénéfice de mortalité quelque soit le LDL). Ils proposent de commencer par une statine d'intensité modérée puis d'intensifier au besoin selon l'algorithme suivant:

 

Dans une étude de cohorte incluant  28 000 patients diabétiques, seulement deux tiers avaient une statine adapté selon les recos américaines. En gros, le recos US recommandent une statine d'intensité intermédiaire à modérée pour les patients diabétique à risque intermédiaire ou élevé. Les auteurs montrent que les diabétiques n'ayant pas de statine avaient un risque d'évènements cardiovasculaire et de mortalité augmenté par rapport à ceux ayant une statine recommandée, et ceux ayant une statine faible dose avaient un risque de mortalité augmenté seulement s'ils étaient à haut risque. Ceci confirme l'intérêt de la statine (simvastatine 40 ou atorvastatine) chez les patients ayant un risque calculé "modéré" les calculateurs n'intégrant généralement pas risque lié au diabète.

Pour finir, parlons diabète et cholestérol avec un article du JAMA. Une étude transversale de 100 patients diabétiques a retrouvé une association entre des signes de neuropathie des membres inférieurs aux explorations électrophysiologiques et la baisse du cholestérol (total, LDL et HDL). Cependant, cette étude ne prend pas en compte un certain nombre de facteurs de confusion (un diabète plus sévère ou plus ancien a pu être traité plus agressivement vis à vis du cholestérol pour "mieux contrôler" les risques cardiovasculaires) et devant le bénéfice des statines sur la mortalité et les accidents vasculaires non mortels, il est probable que le bénéfice de la baisse du cholestérol soit supérieur au risque de majoration de neuropathie diabétique sur un critère électrophysiologique et non clinique (au moins une perte de sensibilité au monofilament, au mieux la survenue de mal perforant ou d'amputations).

Les patients diabétiques sous atorvastatine voyaient leur HbA1C augmenter légèrement. Mais comme l'HbA1C est un très imparfait reflet du diabète, cette variation n'avait pas de retentissement sur les évènements cardiovasculaires. L'effet des statines (pas n'importe les quelles) chez les patients diabétiques réduit les évènements cardiovasculaires, et le fait qu'elles augmentent l'HbA1C ne doit pas freiner leur utilisation. 

 

Une étude rétrospective retrouve que les traitements par statines chez les diabétiques sont associés à une progression du diabète proportionnelle à l’intensité de la statine utilisée. Les auteurs disent donc de réfléchir à la balance bénéfice risque de la statine pour chaque patient. Cependant, le bénéfice des statines est lié au haut risque cardiovasculaire des patients diabétiques en début de leur risque hyperglycémiant connu. Cette étude est une fois encore en faveur de la nécessité de changer de paradigme dans le diabète et de prendre en compte le risque cardiovasculaire global et non des marqueurs glycémiques comme critères de contrôle ou de suivi.

L'article de Voix Médicales reprend les résultats d'une très intéressante thèse sur l'effet diabétogène des statines. Si la thèse peut sembler un peu longue, la conclusion est bien faite, resituant le contexte d'un effet secondaire découvert grâce à la pharmacovigilance et me confortant encore d'avantage dans mon utilisation de la pravastatine.

 

Dans les essais randomisés, le fenofibrate chez les patients diabétiques n’a jamais réussi a démontrer un bénéfice clinique significatif sur le critère de jugement principal malgré des bénéfices possibles sur les critères secondaires. Ainsi, des auteurs coréens ont comparés des 5000 patients traités par fenofibrates pendant 6 ans en les appariant grâce à un score de propension à 5000 patients n’en prenant pas. Les auteurs retrouvent une réduction de la survenue d’évènements cardiovasculaires (NNT d’environ 480 patients par an) mais aussi de la mortalité globale (NNT d’environ patients 130 par an). L’effet cardiovasculaire est donc moins important que celui des statines et ce n’est pas un essai randomisé, mais il pourrait faire discuter le fénofibrate quand les statines ne sont pas tolérées du tout si d’autres études venaient rejoindre celle-ci.

Aspirine: 

Un article revient sur la place de l'aspirine en prévention primaire chez les patients diabétiques (on avait déjà dit que la balance bénéfice risque était défavorable ici). Les auteurs de cet article disent que l'aspirine pourraient être considérée uniquement chez les patients diabétiques à haut risque cardiovasculaire. Quand on regarde le tableau des différentes études, on voit surtout que le bénéfice est porté par une seule étude alors que les 3 autres n'en retrouvent pas, et que au final le NNT est d'environ 100 et le NNH pour un saignement entre 150 et 200 selon les études et le type de saignement.

 

L'aspirine chez les patients diabétiques est encore plus débattue qu'ailleurs. En effet, la plupart des méta-analyses ne retrouvent pas de bénéfice en terme de mortalité cardiovasculaire, et le bénéfice sur les évènements cardiovasculaire non fatals serait modéré pour des effets indésirables plus fréquents (j'en avais parlé ici, une autre méta-analyse ici). Mais une méta-analyse est surtout utile quand il n'y a pas de grand essai contrôlé randomisé. Le NEJM a publié l'étude ASCEND, un essai randomisé de 15 000 patients diabétiques traités par aspirine ou placebo en prévention primaire. Les auteurs retrouvent une réduction des évènements cardiovaculaires de 12% (NNT=77), avec un sur-risque hémorragique de 29% (NNH= 111). Il est intéressant de noter qu'il n'y avait pas d'efficacité de l'aspirine sur les microangiopathies. Les auteurs de cette étude financée par un organisme non pharmaceutique concluent que les bénéfices potentiels du traitement sont largement contrebalancés par les saignements. En attendant, les recommandations françaises sont toujours de traiter par aspirine les patients diabétiques à haut risque (c'est à dire quasiment tous les patients diabétiques...)

Alors que l'aspirine chez les patients diabétiques "jeunes" marche mal (cf ici) et très mal chez les moins jeunes (cf ici), on cherche a tirer dans les coins avec cette fois, une étude de cohorte comparant les patients diabétiques avec insuffisance cardiaque traités par aspirine en prévention primaire et ceux sans aspirine. Les auteurs retrouvent une réduction de la mortalité globale de 12% mais une augmentation des infarctus de 66% et des AVC de 23%. Étrangement, il n'y avait pas plus de saignements. Bref, Voilà qui laisse dubitatif, les patients ont été appariés sur un score de propension, mais la fraction d'éjection ventriculaire n'est pas relevée, on a pas le pourcentage de patients en fibrillation auriculaire (alors que le diabète est un facteur de risque, et que ces patients seraient sous anticoagulants et non sous aspirine: ce qui expliquerai l'absence de différence sur les saignements par exemple...) Bref, tant que le bénéfice n'est pas mis en évidence en essai randomisé, il sera dur de recommander de l'aspirine dans cette situation.

La question de l'aspirine en prévention primaire chez les patients diabétiques se repose (compte tenu de la recommandation américaine de l'USPSTF de prescription d'aspirine en prévention cardiovasculaire et de cancer colorectal en cas de risque cardiovasculaire supérieur à 10% après 50 ans). L'étude présentée dans Circulation randomisait des patients diabétiques japonnais de 30 à 85 ans. Les auteurs n'ont pas retrouvé de diminution du critère composite d'évènements cardiovasculaire (ni même des composantes du critère primaire), mais une augmentation significative des saignements sous aspirine. Supposant que les patients à très haut risque étaient peut être sous représentés, les analyses en sous groupe n'ont pas non plus été en faveur du traitement... Mais bon, les européens ne sont pas des japonnais, ce qui peut limiter la généralisation de ces résultats.

Le risque cardio vasculaire est majoré chez les diabétiques , ça on le sait. Pour ce qui est de l'efficacité de l'aspirine, les études chez le diabétique en prévention primaire ne montre pas de résultat significatifs sur l'ensemble des patients, mais une analyse en sous groupe des hommes serait en faveur d'un effet qui est absent chez les femmes (ICI) 

Prise en charge mutifactorielle: 

Une étude de cohorte a inclus 15 000 patients diabétiques et 300 000 non diabétiques suivis pendant environ 14 ans. Après ajustement, le diabète augmentait le risque de mortalité globale de 60%, de mortalité cardiovasculaire de 78% et de mortalité par cancer de 32%. Les auteurs ont ensuite considéré 7 objectifs : pas de tabac, hbA1C < 7%, TA < 140/90, IMC entre 20 et 25, cholestérol total < 2,0g/L, activité physique selon l'OMS (150min/sem modérée ou 75min/sem intense) et règles diététiques (4 critères sur 7). Ils ont trouvé que les patients ayant 6 ou 7 des objectifs atteints n'avaient  plus de sur-risque de mortalité par rapport aux patients non diabétiques. A noter que les objectifs les plus fréquemment atteintes sont le sevrage tabagique, puis la cible de cholestérol, puis l'HbA1C, puis le contrôle TA, puis l'activité physique, puis le régime alimentaire et enfin rarement l'IMC normal.

Le Lancet Diabetes & Endocrinology a publié une étude comparant un traitement basé sur des objectifs (HbA1C < 7%, LDL < 1g/L et TA < 130/80) avec un traitement personnalisé visant à réduire le risque cardiovasculaire sous les 10% à 10 ans et le risque micro-vasculaire inférieur à 5% à vie. (N'arrivant pas à avoir l'article en entier, je n'ai pas la méthodologie détaillée ni les score utilisés). Les auteurs retrouvent que le traitement personnalisé diminuerait de 25 à 30% les complications du diabète par rapport au traitement sur objectif en étant en plus cout-efficace d'un point de vue de la société. Un argument de plus pour cesser d'avoir des objectif sur des critères intermédiaires de mauvaise qualité dans le diabète. 

Un essai contrôlé randomisé en cluster publié dans le BJGP a étudié un dépistage du diabète associé à des soins courants à un dépistage associé à un traitement intensif type "steno-2" (essai multicomposant dont j'avais parlé ici qui avait montré une diminution de la mortalité) et à un troisième bras comprenant le traitement intensif plus de l'entretien motivationnel. Après 8 ans de suivi environ, le traitement intensif ne permettait pas de diminuer le risque d'évènements cardiovasculaire ni de mortalité (probablement parce que les patients de cette étude avaient un diabète moins avancé que dans l'étude steno-2 où ils avaient une microangiopathie). On regrette aussi l'absence de bénéfice apporté par l'entretien motivationnel par rapport aux soins courants (malgré 1 jour et demi de formation présentielle et 2 demi-journées de suivi par un enseignant).

Un nouvel article sur les patients diabétiques et l'importance de la prise en charge multifactorielle. Plus les patients atteignaient des objectifs parmi les 7 suivants: PAS < 130mmHg, LDL < 0,85g/L, IMC < 25, absence de tabac, activité physique > 150min/semaine, HbA1C < 7% et adhérence au régime "Step 2 diet" (30% de calories en moins, moins de 7% de graisses saturées, moins de 200mg de cholestérol par jour), plus ils diminuaient leur risque de mortalité. Les facteurs les moins impactant étaient le LDL < 0,85 et l'IMC < 25.

Un peu comme dans l'étude Steno-2, l'étude TECOS a cherché a évaluer le risque cardiovasculaire chez des patients diabétiques de type 2 sans tenir compte de l'HbA1C. Les patients étaient donc diabétiques et avaient un antécédent cardiovasculaire. Les patients ayant les 5 paramètres de prévention remplis (aspirine, statine ou LDL <0,7g/L, IEC ou ARAII, être non fumeur, avoir une TA < 140/90) avaient un risque cardiovasculaire moindre que ceux n'ayant que 2 critères. Quand on regarde chaque paramètres, ceux qui sont indépendamment significatifs ne sont pas nombreux: être non fumeur, être sous aspirine et avoir une dyslipidémie contrôlée (mais ce dernier n'est plus significatif après 12 mois de suivi alors que les 2 autres persistent!) Les traitements médicamenteux optimisés sont déterminants dans le suivi de tous ces patients.

Un essai contrôlé randomisé en ouvert japonais (J-DOIT3) a inclus des patients diabétiques de type 2 âgés de 45 à 69 ans avec une dyslipidémie ou/et une hypertension artérielle et une HbA1C >6,9% pour une intervention multifactorielle. Le groupe traitement conventionnel avait pour objectif : HbA1C <6,9%, TA < 130/80 et LDL < 1,2g/L (<1,0 si prévention secondaire), alors que le groupe traitement intensif visait une HbA1C < 6,2%, TA < 12/75 et LDL < 0,8g/L (<0,7 si prévention secondaire). Après un suivi médian de 8 ans et demi (pas mal !), les paramètres était meilleurs dans le groupe intensif : HbA1C 6,8% vs 7,2% , TA : 123/71 vs 129/74 et LDL 0,85g/L vs 1,04g/L. On peut déjà noter 2 choses : d’une part, dans le groupe traitement intensif (qui correspond aux objectifs de certains sociétés de spécialistes d’organes), aucune cible n’a été atteinte car un patient hypertendu-dyslipidémique-diabétique est un patient multi-morbide à prendre en charge globalement, et donc que les objectifs pris séparément ne sont pas réalisables (et peut être le sont il pas non plus pour un patient avec une seule de ces maladie chronique, mais l’étude ne peut y répondre) ; d’autre part, l’écart n’est pas si grand même s’il est statistiquement significatif. Passons aux résultats sur la mortalité et les évènements cardiovasculaires : pas de différence de mortalité globale, pas de différence non plus sur le critère composite cardiovasculaire, juste moins d’évènement cérébraux sur un critère composite (AVC, endartérectomie carotidienne, stent carotidien, angioplastie cérébrale). Les 22 Labo et le ministère de la santé japonais ayant financé cette étude doivent être déçus car l’étude Sténo-2 avait montré des résultats lors de la prise en charge multifactorielle. Alors soit, ce n’est pas de chance parce que les Japonais ne sont pas des gens normaux, soit l’objectif du traitement multifactoriel a été mal choisi. En effet, dans sténo2, le traitement intensif ne visait pas en des chiffres d’objectifs intermédiaires plus strictes mais s’assurait que les patients aient une statine, un IEC et éventuellement de l’aspirine (car à la fin de sténo-2, l’HbA1C et le LDL n’étaient pas différents). La différence de résultats entre ces 2 études montre bien qu’avoir des objectifs chiffrés est moins efficace que de mettre en place une stratégie thérapeutique sans objectif autre que de s’assurer que les bonnes classes médicamenteuses soient prescrites. 

L'article Steno-2 parlant de la prise en charge multifactorielle des patients diabétiques a été publié dans Diabétologia. Le traitement "intensif" (que je nommerai plutôt "multifactoriel") a démontré une diminution de la mortalité globale de près de 50% à 20 ans avec une médiane de survie plus longue de 8 ans dans le traitement multifactoriel. Ce qui est le plus intéressant dans cette étude, ce sont les "objectif de traitement" chez ces patients diabétiques avec microalbuminurie. Notons qu'à la fin de l'étude, les Hb1C sont identiques (7,4% et 7,5%) et le LDL choletérol aussi (0.81g/L vs 0,81g/L, donc < 1g/L partout, comme quoi ce critère n'est pas discriminant)! Ce qui a différé, ce sont les traitement avec plus de patients sous metformine, sous bloqueur du système rénine angiotensine et aspirine. (autant sous statine à la fin de l'étude mais la statine a été introduite plus précocement dans le groupe traitement multifactoriel). D'après les objectifs de l'étude, les patients avaient tous un IEC/ARAII, de l'aspirine, et avaient en moyenne une PAS de 131mmHg. Bref, une étude très complexe et intéressante pour dire que la différence de mortalité ne se fait ni sur l'HbA1C ni sur le LDL-cholestérol.

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Autres traitements

Finissons sur un article qui peut faire se poser des questions. En France, les glitazones ont été retirées du marché à cause d'une augmentation du risque de cancer de vessie. Une méta-analyse publiée dans le BMJ open retrouve une augmentation des insuffisances cardiaques, et du risque de fractures. (Le risque de cancer de vessie n'est pas significativement augmenté avec les 4500 patients inclus dans l'analyse). Cependant, il y a une baisse significative des évènements cardiovasculaires, notamment des AVC (la baisse n'est pas significative pour les infarctus). Si on mets tout ça en balace: NNT pour éviter un évènement cardiovasculaire: 66 patients, NNH pour une insuffisance cardiaque: 61 patients auquel on ajoute le NNH pour fracture: 61 patients également. Donc pour 1 évènement cardiaque (AVC ou IDM) évité, on a 1 insuffisance cardiaque et 1 fracture (et 2 hypoglycémies sévères aussi). Bref, malgré un potentiel bénéfice sur les AVC, il me semble que la balance bénéfice-risque reste clairement défavorable, d'autant plus que la mortalité n'est pas diminuée.

Pour rappeler que les médicaments c'est bien, mais que les règles hygiéno-diététiques, c'est mieux, voici un article revenant sur leur efficacité. En effet, cette méta-analyse retrouve que les RHD permettent une diminution de 56% de la mortalité globale chez les patients diabétiques, de 49% de la mortalité cardiovasculaire et de 31% de la mortalité par cancer. (Pour mémoire, l'empagliflozine et le liraglutide, c'est environ 15% de réduction de mortalité globale).

 

L'essai Look Ahead est un essai randomisant une intervention complexe comportementale intensive (1200-1800Kcal/j +3h/semaine d'activité physique modérée + intervention comportementale) versus une éducation simple non personnalisée (contrôle) dans le diabète de type 2. Les patients ont été suivis pendant 2 ans et étaient observés les rémissions (HbA1C < 6,5% sans traitement), et la survenue d'évènements cardiovasculaires. Dans le groupe intervention, la rémission passait de 10% les premières années à 4% à 12 ans, et stagnait à 2% dans le groupe contrôle. Les patients en rémission avaient perdu entre 7kg et 12kg, et ceux sans rémission moins de 5kg. Quel que soit le groupe, la rémission réduisait le risque de néphropathie de 33% après 1 an de rémission et de 55% après 4 ans de rémission et d'évènements cardiovasculaires respectivement de 40% et 49%, avec des NNT de l'ordre de  10-15 patients. Contrairement à l'étude DIRECT, cette étude ne visait pas une perte de 15kg avec un régime à 800KCal/j, elle semble présenter des bénéfices durables pour des mesures plus réalisables.

On a parlé plusieurs fois de DIRECT, l'étude montrant la rémission du diabète grace à des RHD. Après le suivi à 1 an et 2 ans, voici le suivi à 5 ans! Le groupe intervention a été divisé en "extension" (à une intervention de suivi allégée) et "non extension" sans suivi particulier. Après 5 ans, les patients des groupes intervention (et extension) étaient plus souvent en rémission lors du suivi que les autres. Mais ce n'est qu'une formulation qui masque le résultat réel à 5 ans: il n'y avait plus de différence significative concernant les rémissions (ils avaient cependant toujours moins de médicaments). En effet, parmi les patients en rémission à 2 ans, seuls 25% l'étaient encore à 5 ans. Donc l'arrêt de l'intervention ou le suivi modéré au final rendent l'intervention beaucoup moins utile qu'initialement, et les auteurs reconnaissent en fin de discussion que les traitements médicamenteux seront certainement utiles aux patients qui n'arrivent pas à tenir avec les règles diététiques (contrairement à ce que laisse entendre la conclusion du résumé).

Je vous avais parlé il y a quelque temps de l'étude DiRECT qui montrait une guérison du diabète chez des patients grâce à un régime et à l'activité physique (à 1 an: 46% de patients guéris dans le groupe intervention, NNT 2,4 patients). Le suivi a été prolongé 2 ans et les résultats publiés dans le Lancet Diabeto: 36% des patients du groupe intervention étaient encore en rémission du diabète versus 3% du groupe contrôle (NNT= 3), sans différence d'effets indésirables entre les groupes.

Peut on guérir du diabète sans traitement? Des chercheurs l'ont tenté dans une belle étude contrôlée randomisée nommé DiRECT et publiée dans le Lancet. Les 300 patients recrutés en médecine générale avaient un diabète de moins de 6 ans, un IMC entre 26 et 45, pas d'insulinothérapie et une HbA1C < 12%. Ils ont été traités de façon conventionnelle ou par un programme de perte de poids : arrêt de tous les antidiabétique oraux à J1 du programme, rations calorique à 850kcal/j pendant 3 mois puis rééducation à l'alimentation pendant 2 mois suivi de conseils à domicile le reste de l'étude pour obtenir une perte de poids de 15kg!! Après 12 mois d'étude, la rémission du diabète (HbA1C < 6,5%, après au moins 2 mois d'arrêt des traitements) a été obtenue chez 4% des patients en prise en charge classique , contre 46% dans le groupe intervention (OR= 19,7 ; p<0,001 et NNT=2,4 patient par an!). Une perte de poids était la condition indispensable à la rémission du diabète, et le pourcentage de patient en rémission augmentait avec le nombre de kilogrammes perdus. Une étude donc extrêmement intéressante, et des patients à suivre indispensablement sur plusieurs années pour voir si le régime mis en place et la rémission du diabète persistent. Et grande question: est ce qu'avoir une HbA1C<6,5% fait rebaisser le risque cardiovasculaire, ou pas?

L'étude DIRECT avait montré que les RHD strictes permettaient de guérir du diabète avec un NNT entre 2 et 3. Cette étude randomisée a été répliquée au Qatar et publiée dans le Lancet Diab&Endoc, chez 140 patients diabétiques de type 2 depuis moins de 3 ans : 12 semaines avec un régime à 800Kcal, puis 12 semaines de rééducation alimentaire, 10 000 pas par jour à effectuer et 150min d'activité physique par semaine. La rémission du diabète était définie comme une HbA1C < 6,5%, mais le critère de jugement était principal était la perte de poids à 1 an. La perte de poids a été significativement plus importante dans le groupe intervention (-12kg vs -4kg), sur l'HbA1C seulement 0,6% d'écart (mais c'est significatif en faveur du groupe traitement), et le taux de rémission de diabète a été de 61% vs 12% (NNT=2).

Une étude s'est intéressée aux traitements préventifs du diabète, en considérant d'une part les modifications des règles hygiéno-diététiques, et d'autre par les traitements médicamenteux (ils ne sont pas recommandés en France en prévention). Les auteurs retrouvent une diminution semblable du risque de diabète que ce soit avec les RHD ou les médicaments de 35% environ (soit NNT de 25 patients). Cependant, lorsqu'on prolonge le suivi des patients, la réduction du risque de diabète se maintenait chez les patients qui avaient eu une modification des RHD comme intervention, mais pas pas chez ceux ayant eu des traitements médicamenteux. Ça confirme bien qu'il faut préférer une prise en charge préventive en rééduquant les patients plutôt qu'en leur mettant des médicaments rapidement! 

Il faut faire du sport! On le répète aux patients. Chez les patients diabétiques, une étude de Diabetologia, met en évidence un bénéfice particulier a avoir une activité physique intensive le soir, et non le matin. Étonnamment, l'activité physique intensive le matin était associée à une augmentation des glycémies à différents moments de la journée. Donc, le sport c'est bien, mais en soirée, c'est mieux!

Cet article m'a marqué par 2 chiffres: un diabétique qui n'a pas d'activité physique à un risque d'infarctus 2,4 fois supérieur à un non diabétique qui ne fais pas non plus de sport. Mais un non diabétique qui ne fais pas de sport à un risque égal à celui d'un diabétique sportif. Un résultat encourageant pour les diabétiques! Bien sur, quand le BMI s'en mêle, plus il est élevé, plus le risque est grand. 

Il semblerait que le moment de l'activité physique soit primordial. Ainsi, une étude en cross-over comparait 30 minutes de marche par jour versus 10 minutes de marche après chaque repas. C'est la que le critère de jugement doit être judicieusement choisi: les auteurs ont opté pour les glycémie post prandiales! Logiquement, quand on fait du sport juste après le repas, les glycémies post prandiales sont plus bases que si on fait du sport à un autre moment de la journée... Les évènements cardiovasculaires ne sont pas mesurés et les critères intermédiaires "classiques" (fructosamine car l'HbA1C n'a pas été étudiée, cholestérol et tension artérielle) ne sont pas significativement différents entre les groupes. Conclusions: mis à part démontrer que faire du sport après les repas, fait baisser la glycémie après les repas, cette étude n'est pas novatrice... Comme quoi, le critère de jugement est une fois de plus important. 

Plus on est sédentaire, plus on est à risque de diabète et de syndrome métabolique! C'est ce qu'a retrouvé une étude utilisant un accéléromètre pour quantifier l'activité des patients. Ainsi, les auteurs ont retrouvé une augmentation du risque de diabète de 22% et de syndrome métabolique de 39% par heure de sédentarité (sur 24h).

J'avais parlé du bénéfice des soins dentaires sur l'HbA1c des patients. Voici une nouvelle étude s'intéressant aux parodontites chez les patients diabétiques. Il semblerait que le traitement non-chirurgical des parodontopathies permettrait de réduire les évènements microvasculaires (néphropathies, rétinopathies et neuropathies) d'environ 15-20%. Cette intervention serait coût efficace dans la prise en charge des patients. Alors n'oublions pas le suivi dentaire des patients!

Enfin, j'avais déjà dit que traiter les parodontites des diabétiques baissait l'HbA1C. C'est confirmé dans un essai contrôlé randomisé de plus grande taille, avec une baisse similaire de 0,5% à 12 mois entre un groupe de traitement intensif et un groupe de soins classiques. Il y avait quand même plus d'effets indésirables légers (NNH=20 patients), sans différence entre les effets indésirables graves.

On essaye toujours de trouver une utilité aux applications mobiles. Cette fois ci, dans la gestion du diabète par les patients, une étude a passé en revue près de 400 applications. Beaucoup ne donnaient pas de rappel pour effectuer les glycémies, ne donnaient pas les objectifs glycémiques et ne permettaient pas de faire un suivi d'HbA1C. A peine plus de la moitié des applis signalaient les hypoglycémies (par des messages ou changement de couleur) et 10% donnaient des conseils d'éducation au diabète. Bref, ce n'est pas encore que la m-médecine changera le monde. 

Très rapidement, le NEJM a aussi étudié les oméga-3 chez les diabétiques dans un essai randomisé: ça ne marche pas!

Un article de la Mayo Clinic a regardé les effets des bêtabloquants chez les patients diabétiques. On sait qu’ils peuvent masquer les hypoglycémies, et de plus en plus, leur bénéfice est contesté dans l’HTA et dans le traitement au long cours (après 1 an de traitement) en post-infarctus. Les auteurs ont retrouvé une augmentation de la mortalité globale chez les patients diabétiques prenant un bêta bloquant, notamment cardio-sélectif, alors que chez les patients non diabétiques, ces traitements étaient associés à une mortalité moindre (NNH=43). Vous allez dire « c’est parce qu’ils sont plus grave ». Mais, l’étude retrouve aussi que les patients diabétiques avec coronaropathie sous bêtabloquants avaient une mortalité plus élevé que ceux sans bêtabloquant malgré une coronaropathie (NNH= 42) ! Bon, ces données étant tirés d’une étude de cohorte, il va être indispensable de les contrôler en essai randomisé…

Une nouvelle analyse de l'étude ACCORD s'est intéressée aux évènements cardiovasculaires des patients diabétiques sous bêta-bloquants (BB-). L'étude retrouve une majoration connue du risque d'hypoglycémie sous BB-, mais également une augmentation de la mortalité cardiovasculaire chez les patients sous BB- (NNH=333 après 4,5 ans de suivi en moyenne), une survenue significativement plus fréquente d'évènements cardiovasculaires , y compris en prévention secondaire. Même s'il est dur de se passer de BB- en post infarctus, il semble qu'il faille vraiment remettre en question ce traitement chez les patients diabétiques hypertendus en prévention primaire!

Sur des critères un peu plus solides de morbi-mortalité cardio-vasculaire, le vorapaxar semblerait être utile en prévention secondaire des infarctus chez les patients diabétiques.: 27% de réduction d'évènements au prix de 60% de saignement sévère en plus... En mélangeant un peu tout ça, ils disent que y'a quand même un "bénéfice clinique net" de 21%! (j'avoue ne pas être aussi convaincu que ça...)

 

Un essai contrôlé randomisé a évalué l'efficacité de la funerenone (un antialdostérone) chez les patients diabétiques avec maladie rénale chronique. Les patients traités ont eu une survenue moindre du critère de jugement composite d'évènements rénaux (NNT=68 patient.année), et du critère de jugement composite cardiovasculaire (NNT=124 patients.année) après 1 an de suivi.. Leur DFG se dégradait moins vite, mais il n'y avait pas moins d'insuffisances rénales terminales, ni d'infarctus, ni d'AVC ni de réduction de la mortalité globale ou cardiovasculaire. Cependant, il y avait, logiquement plus d'hyperkaliémies (NNH= 4!!) et d'hyperkaliémies sévères (NNH= 100 patients). Au final, pas sûr que la balance bénéfice risque soit vraiment favorable compte tenu de la fréquence de cet effet indésirable.

Cet article tente de redonner une seconde jeunesse aux inhibiteurs calciques. Les auteurs de l'étude retrouvent que les inhibiteurs calciques et notamment le verapamil abaissent la glycémie à jeun chez les patients diabétiques (0,1g/L pour le verapamil). C'est pas avec ça qu'on va baisser l'HbA1C, mais l'objectif est de diminuer les évènements cardio-vasculaire, et cette étude ne répond pas à cette question... 

Concernant la contraception des patients diabétiques, une étude de cohorte rétrospective a étudié la survenue d'évènements thrombo-embolique des patientes. Les auteurs retrouvent un moindre risque avec l'utilisation de DIU (6/1000 femmes) par rapport à 8 femmes / 1000 en cas de progestatif et 11 femmes /1000 en cas de contraception avec oestrogènes. Avant 35 ans, le risque thromboembolique est significativement plus élevé en cas de contraception hormonale, par rapport à une contraception non hormonale; après 35 ans, le risque d'un progestatif seul n'est plus significativement supérieur à celui d'une contraception non hormonale. Les auteurs concluent que malgré cette augmentation, le risque est minime et ne doit pas faire contre indiquer formellement les contraceptions hormonales aux patientes diabétiques.

Une étude randomisée comme on peut les aimer a été menée chez des diabétiques qui recevaient soit: 150ml de vin rouge, soit 150ml de vin blanc, soit 150ml d'eau minérale au diner pendant 2 ans. (L'étude ne dit pas ce qu'ils prenaient aux autres repas). La consommation de vin rouge était associée à une augmentation du HDL. Les consommateurs d'alcool avaient également une meilleure qualité de sommeil. Mais, pas de différence sur l'hypertension ou la glycémie, ni de résultat de morbi-mortalité n'ont été retrouvés.

 

Manger des pommes de terre ou ne pas en manger, telle est la question de cette revue de littérature qui a montré que manger des pommes de terre (consommation totale, cuites ou frites) augmenterait le risque de diabète de type 2 et de diabète gestationnel et ce avec un effet dose-dépendant, notamment pour les frites.  Il n'y a pas vraiment de significativité des résultats néanmoins, mais les auteurs ont l'air d'avoir retourné les résultats pour conclure à cette tendance... (Peut-être vaut-il mieux manger des tomates?)

La question qui se pose va être: faut il utiliser des médicaments pour traiter le diabète? On avait déjà vu que les règles diététiques très strictes étaient efficace. Voici une étude du Lancet comparant la chirurgie au traitement médicamenteux chez des patients diabétiques suivis pendant 10 ans. Cette étude a randomisé 60 patients diabétiques avec HbA1c > 7% et IMC > 35kg/m2 en 3 groupes: traitement médical, by-pass et dérivation biliopancréatique (DBP). Le critère de jugement principal était la rémission du diabète (HbA1c < 6,5% pendant 1 an) et son maintien à 10 ans. Ainsi, 5,5% des patients du groupe "médicament", 50% du groupe DBP (NNT=3 patients) et 25% du groupe by-pass (NNT=6) étaient en rémission à 10 ans. Les patients des groupes chirurgicaux avaient un risque relatif d'avoir une complication du diabète diminué de 93%. Le risque d'effets indésirables graves n'était augmenté que dans le groupe DPB par rapport aux 2 autres. Cette étude est cohérente avec une autre dont on avait parlé. On y voit un peu plus clair sur les effets secondaires (mais je n'arrive pas à avoir l'article du Lancet en entier pour vous les détailler).

 

Et si on se concentre maintenant sur la chirurgie bariatrique chez les patients diabétiques, cet article du JAMA rapporte les données combinées de 4 essais randomisés avec un suivi de 12 ans des patients âgés de  50 ans à l'inclusion. A 7 ans, il y avait 6% de rémission dans les groupes médicament/RHD et  18% dans les groupes chirurgie; et à 11 ans, 0% dans le groupe médicament/RHD et  12,7% dans les groupes chirurgie (NNT=8). A 12 ans, il y avait cependant plus d'anémies (NNH=8) et de troubles digestifs (NNH=10) en cas de chirurgie. Concernant la survenue d'évènements cardiovasculaires, il n'y a pas de différence entre les 2 groupes concernant les infarctus et les AOMI malgré une survenue un peu moindre en cas de chirurgie (4% vs 6% et 0% vs 1%), et pas de différence non plus sur la mortalité globale (1% vs  2%). C'est décevant encore une fois, en un sens de ne pas arriver à réduire la mortalité même avec de la chirurgie bariatrique, mais il n'y avait que 166 patients opérés vs 96 non opérés, donc il peut y avoir un manque de puissance sur ces critères secondaires.

 

 

 

 

Une étude suédoise incluait des patients diabétiques obèses ayant eu de la chirurgie bariatrique (by-pass). Ils ont été appariés avec des contrôles n'ayant pas eu de chirurgie. La mortalité des patients opérés était diminuée de 58% avec un NNT (évalué à 5 ans) de 25 patients et une diminution de la mortalité cardiovasculaire de 59%! J'aurai bien aimé savoir le taux d'effets indésirables liés à la chirurgie quand même, mais l'abstract ne le dis pas.

 

Reparlons de chirurgie bariatrique chez les patients diabétiques. Cet article a rassemblé les résultats de 4 essais randomisant chirurgie versus prise en charge médicale et diététiques dans la prise en charge du diabète. Après 3 ans, 38 % des patients du groupe chirurgie et 3% du groupe contrôle étaient en rémission définie comme une HbA1C <  6.5% sans traitement pendant 3 mois. Bien qu'il n'y ait pas d'analyses statistiques sur les évènements cardiovasculaires, on en compte 8 (4.1%) dans le groupe chirurgie et 16 (13.2%) dans le groupe contrôle. Cependant, il y avait plus d'effets indésirables digestifs (lithiases, ulcères, occlusions) (15% versus  1%), plus d'épisodes de déshydratations et d'anémie.

Ce référentiel de la SFD concerne la nutrition. Bien que très intéressant avec les indices glycémiques d'à peu près tout ce qui peut se manger, sa lecture est fastidieuse et les recommandations sont perdues dans le texte et pas très pragmatiques.

 

Dans la catégorie des interventions bien moins invasives, la thérapie pleine conscience et les thérapies d'acceptation  ont été étudiées dans une revue systématique concernant les patients diabétique. Les auteurs retrouvent que ces thérapies diminuaient le stress lié au diabète (et permettaient de réduire l'HbA1c de 0,3%).

Il est intéressant de voir comment prévenir dans cette population les pathologies menant à une hospitalisation (ce que les anglophones appellent: "ambulatory care–sensitive condition"). L'article du JAMA retrouve qu'un programme d'éducation à la santé à domicile diminue significativement de 5,8% le risque absolu d'hospitalisation dans l'année, soit 17 patients à éduquer pour diminuer 1 hospitalisation chez ces patients à risque. 

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6/ Complications

Aller directement à : complications infectieuses, cardiovasculaires, néphrologiques
ophtalmologiques, stomatologiques, neuro-cognitives, podologiques, oncologiques

Une étude a estimé le risque cardiovasculaire des patients diabétiques selon le délai de leur prise en charge et l'intensité de leur traitement. Comme on peut le voir sur la figure modélisée par les statisticiens, l'intensité du traitement influe peu sur les évènements cardiovasculaires, mais effectuer un diagnostic retardé de 3 ans ou de 6 ans augmente respectivement les risques d’évènement cardiovasculaire de 29% (NNH=30) et 38% (NNH=83) et de mortalité globale de 17% (NNT=20) et 24% (NNT=53 ) à 5 ans.

Complications infectieuses

Un essai s'est intéressé aux infections chez les patients diabétiques. Sans trop de surprise, ils ont retrouvé que quasiment toutes les infections étaient augmentées: 

• chez les patients diabétique de type 2, notamment (OR >2): les infections ostéo-articulaires, les candidoses, les cellulites et les sepsis. Leur risque de décès lié à une infection est multiplié par 1,92 (0;30% vs 0,19% par an)
• Notamment chez les patient diabétique de type 1, notamment (OR>2) : infections ostéo-articulaires, endocardites, infections gastro-intestinales, méningites, candidoses, sepsis, infections cutanées, infections de sites opératoires et tuberculoses. Leur risque de décès lié à une infection est multiplié par 7,7 (0,25% vs 0,06% par an)

Le Lancet Diabetes and Endocrinology revient sur le risque infectieux des patients diabétiques. Les auteurs retrouvent grâce à une cohorte de patients de plus de 65 ans, une augmentation du risque de pneumopathie de 130%, d'infection urinaire de 28% et d'infection cutanée de 30% en cas d'HbA1C supérieure à 8,5% par rapport à des patients avec une HbA1C inférieure à 7%. Il n'y avait pas de différence pour ceux entre 7 et 8,5%. On savait que les bactéries aimaient le sucre, et qu'au delà de 8%, les évènements cardiovasculaire étaient augmentés. Cette étude ne change donc pas grand chose à la pratique, mais incite à être vigilant chez les patients "mal contrôlés". (J'ai failli oublié de dire que le labo Lilly avait financé l'étude...) 

Les infections urinaires chez le patient diabétique étant fréquente, une étude a comparé les résistances bactériennes en ville des patients diabétiques en les appariant à des patients non diabétique sur l'âge, le sexe et l'antécédent d'infection urinaire. Ainsi, en prenant en compte ces potentiels facteurs de confusion, il apparait que les diabétiques ont significativement plus de risque d'avoir une infection à un germe résistant à l'ofloxacine (OR= 2.09) et au cefixime (OR= 3,67) que les patients non diabétiques. Or, ce sont bien les fluoroquinolones et les C3G qui sont recommandées en traitement probabiliste en cas de pyélonéphrite. Ceci incite à la plus grande prudence, d'autant plus que pour les adeptes des chiffres absolus, les résistances à l'ofloxacine et au cefixime concernaient respectivement presque 25% et 10% des patients diabétiques. 

La tendance est d'ajouter des corticoïdes aux pneumopathies communautaires. Une étude contrôlée randomisée suisse publiée dans Diabetologia retrouve que chez les patients diabétiques, 7 jours de prednisone réduisent le "temps pour obtenir la stabilité clinique" et entrainent un déséquilibre du diabète transitoire sans conséquences cliniques. En ville, nous prescrivons des corticoïdes au diabétiques essentiellement dans les exacerbations d'asthme et de BPCO. Bien que ce ne soit pas totalement extrapolable, ces données sont quand même rassurantes sur la tolérances des corticoïdes.

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Complications cardio-vasculaires

Le SCORE 2 n'est pas adapté pour les patients diabétiques. Ainsi, des auteurs ont développé un SCORE 2-Diabetes pour évaluer le risque CV des patients diabétiques, à ce jour considérés comme à haut risque dès l'âge de 50 ans d'après l'ESC. Le calculateur n'est disponible qu'en format "excel" en appendice de l'article, c'est à dire ici (il existe aussi une feuille de calcul, mais c'est assez fastidieux). Après quelques essais, cela permettrait de reclasser à risque "faible" des femmes de moins de 50 ans non fumeuses et certains hommes. Le bénéfice clinique par rapport au traitement par "statine systématique" si diabète et âge > 50 ans (qui sont des patients à haut risque d'après les recos "prévention" de l'ESC) est encore à déterminer.

 

Un étude a retrouvé une augmentation du risque d'évènements cardiovasculaire chez les patients diabétiques répondant "oui" à une des 3 questions suivantes pouvant être utilisé comme outil de dépistage:

• est ce que vous avez les jambes engourdies?
• avez vous déjà eu une plaie ouverte d'un pied?
• est ce que vous avez des douleurs des jambes en marchant?

Un nouveau "marqueur" de risque cardiovasculaire dans le diabète de type 2 pourrait être le nombre de monocytes. En effet, le nombre de monocytes circulant, reflet de l'inflammation, est associé au résultat du score calcique. Ainsi, les patients avec plus de 0.5 x10^9 monocytes auraient un risque cardiovasculaire multiplié par 5. D'un point de vu clinique, on n'en fait pas encore grand chose, les patients étant en majorité à haut risque sous statine déjà..

Le surrisque cardio-vasculaire des diabétiques a été évalué: 3 fois plus d'AOMI, 1,7 fois plus d'AVC, 1,6 fois plus d'insuffisance cardiaque, d'angor stable et d'infarctus non-fatals. Inversement, les diabétiques avaient 56% d'anévrisme de l'aorte abdominale en moins. 

D'après le contrès de la SFD , le score calcique semble être l'autre point intéressant pour repérer les patients diabétiques à haut risque. Ce score était déjà testé chez le diabétique depuis plusieurs années (j'en avais parlé ici), mais son utilisation en routine devrait progressivement se mettre en place car bien meilleur qu'un calcul basé sur des facteurs de risque. Pour mémoire, le score > 100 est considéré comme pathologique et nécessiterai des explorations cardiologiques alors que s'il est inférieur à 100, le patient est à faible risque et un contrôle des facteurs de risques serait suffisant. En pratique, un calcul de score calcique se fait sur une prescription de scanner thoracique non injecté avec demande de calcul du score.

Une revue de la littérature semble inciter à un contrôle antihypertenseur plus stricte chez les diabétiques pour viser 130/80 plutôt que 140/90. C'est en accord avec les nouvelles recos américaines chez les patients à haut risque cardiovasculaires que sont ces patients.

Finissons par une grosse partie de diabétologie, ça faisait longtemps! Une étude de cohorte a étudié les objectifs tensionnels chez les patients diabétiques en prévention primaire. Si on se cantonne à l'abstract, les auteurs retrouvent que le groupe PAS entre 110-119mmHg a une baisse des maladies cardiovasculaires de 12% et une augmentation au delà de 140mmHg de 11 à 41%! Il faudrait donc traiter le plus possible l'hypertension artérielle. Mais, très rapidement, ils disent qu'il n'y a pas de courbe en J sauf pour la mortalité totale et c'est justement ce point qui est intéressant. Les graphiques parles d'eux même, il y a une augmentation de la mortalité globale pour les tensions artérielles supérieures à 150mmHg et inférieures à 120mmHg! Bref, viser 140mmHg n'est pas si mal.

D'après un article de cette semaine, baisser la tension chez le diabétique réduit effectivement la mortalité de 13% par 10mmHg en moins! Mais sur les 40 études passées en revues, seules trois avaient un groupe traitement avec une PAS < 130mmHg à la fin. Le critère de jugement pris en compte permettant d'affirmer une diminution de la mortalité était donc une PAS < 140mmHg.

J'en reviens à notre reco. Donc, rassurons nous, avec une tension à 139/89, notre patient n'ira pas si mal, n'en déplaise à la HAS. Je ne peux que souligner également l'absence de paragraphe portant sur l'HbA1C en tant qu'outil diagnostique, le sujet n'étant même pas évoqué. (Pour les non abonnés, même La Revue Prescrire dit que c'est un examen diagnostic possible!)

En dehors de ça, les éléments sont bien détaillés sur la prise en charge, les conseils etc...

Le BMJ parle lui aussi des cibles tensionnelles chez les patients diabétiques. L'étude retrouve que traiter les patients diabétiques avec une PAS supérieure à 140mmHg diminue la mortalité globale, la mortalité cardiovasculaire, les infarctus, les AVC, et la progression des néphropathies vers un stade terminal. Au contraire, si la PAS est inférieure à 140mmHg avant traitement, traiter augmente la mortalité cardiovasculaire de 15%!! Enfin, bien que tous les résultats des sous-groupes ne soient pas significatifs, on retrouve une tendance selon laquelle, une PAS sous traitement comprise entre 130 et 140mmHg diminue le risque d'évènement cités précédemment, et les augmente en cas de PAS inférieure à 130mmHg. Une fois de plus, "less is more".

Il semblerait que des études récentes publiées dans Diabtologia retrouvent une association une tension artérielle au coucher basse et diabète. C'était une étude contrôlée randomisé étudiant la survenue de diabète chez des patients hypertendus ayant une dose de traitement antihypertensif le soir ou pas. Le traitement vespéral a diminué de 57% la survenue d'un diabète, l'effet étant prédominant avec les IEC. Voilà de quoi prescrire des traitements le soir, et voir un intérêt supplémentaire au Ramipril qui se donne volontiers matin et soir (enfin, moi je l'aime bien... Mais j'en ai déjà parlé longuement)

L'ECG annuel chez les diabétiques étant controversé, on peut se demander si un coroscanner systématique pourrait avoir un intérêt: et ben, non, cela ne diminue pas la morbi-mortalité cardiovasculaire.

Un étude montre que les femmes diabétiques ont 44 % de risque de plus d'être coronariennes que les hommes! Donc les patients diabétiques les plus à risque sont les patientes, mais les études n'arrivent pas à démonter qu'on puisse y faire quoi que ce soit... L'EBM et ses mystères... 

 

Voici un article qui discute de la pertinence clinique du score calcique chez les patients diabétiques dans une étude rétrospective. Parmi les 377 patients inclus, 65% étaient à risque élevé et 35% à risque très élevé. L'utilisation du score calcique a permis de reclasser les patients à risque élevé en 66% de risque intermédiaire, et 16% de risque élevé et 19% de très élevé (car score calcique > 400 ou >100 après 60 ans, "classification arbitraire des recos"). En effectuant une scintigraphie myocardique aux patients à risque très élevé, ils ont trouvé initialement 18 ischémies silencieuses dont 6 seulement ont nécessité une revascularisation, puis secondairement 7 ischémies silencieuses dont 5 ont été revascularisées. Le score calcique permet donc surtout de reclassifier vers le bas, comme on l'avait déjà dit (ici et là). La pertinence clinique reste surtout à valider sur des critères cliniques (étant donné que les patients étant donné que tous les patients à haut risques, faut-il aller plus loin si asympto? et est-il acceptable de retirer la statine si risque modéré selon le score calcique?).

C'était le e-congrès de la société française de diabétologie. La présentation que j'ai vu passer et qui a retenu mon attention concerne la controverse sur le dépistage de l'ischémie silencieuse chez les patients diabétiques. Cela fait plusieurs années que les généralistes sont dubitatifs sur ce dépistage systématique recommandé, et il est agréable de voir que le message semble arriver jusqu'aux sociétés de diabétologie. En effet, Après une présentation reprenant les recommandations françaises de 2020 (dépister après un score calcique > 400), le Dr Potier rappelle que ce dépistage n'a pas démontré de bénéfice, qu'il est préférable de se concentrer sur les autres dépistages et d'évaluer cliniquement le risque cardiovasculaire et agir en cas de symptômes plutôt que de se lancer dans des explorations systématiques.

 

En restant dans la pathologie coronarienne du diabétique (quand je disais que c'était de la cardio-diabétologie...), le congrès de la société francophone du diabète a repris les recommandations de l'ESC (société de cardiologie européenne) et de l'ESSD (société d'étude du diabète européenne) pour rappeller que le dépistage de l'ischémie silencieuse systématique chez le diabétique n'a pas montré d'intérêt mais qu'il faudrait peut être cependant cibler ces dépistages au patients les plus à risque:

• AOMI et athérome diffus
• "nombreux" FRDCV
• néphropathie 
• activité physique intense

Le congrès propose une répartition de l'aspirine en deux prises espacées de 12 heures chez le diabétique coronarien. (ça je n'ai pas trouvé la justification EBM), et recommande l'utilisation du score calcique pour évaluer et surveiller le risque coronarien (Vous pouvez en savoir plus sur le score calcique ICI)

 

 On avait déjà parlé de la colchicine en prévention secondaire en population "générale". Voici un article abordant une sous étude de COLCOT qui a évalué la colchicine 0.5mg/j en prévention secondaire chez environ 1000 patients diabétiques. Ils ont été suivis près de 2 ans, et les patients traités par colchicine avaient moins d'évènements cardiovasculaires (NNT=22). Cependant, en analysant les différentes composantes du critère de jugement principal, ce bénéfice n'était retrouvé que pour les AVC (NNT=63), et pas pour la mortalité cardiovasculaire ni pour les infarctus. Concernant les effets indésirables, on note davantage de nausées (NNH=53) et de pneumopathies (NNH=50). De façon étonnante, il y avait moins de diarrhées sous traitement...

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Complications néphrologiques

2021: Des recommandations britanniques sont parues concernant la prise en charge de la pression artérielle chez les patients avec néphropathie diabétique. Globalement, les auteurs recommandent une cible thérapeutique à 140/90 en l'absence de microalbuminurie, 130/80 en cas de microalbuminurie et 150/90 après 75 ans, avec un traitement par IEC (les ARAII sont une alternative si intolérance).

 

La même équipe française a publié en même temps une autre étude. Les auteurs ont retrouvé que le déclin rénal avec une baisse de DFG estimé de plus de 5ml/min par an était associée à une augmentation du risque d'évènement cardiovasculaire majeurs. Ainsi, un outil a été créé pour calculer la baisse moyenne de DFG estimé à partir de 5 mesures de créatininémie et ainsi voir si le patient est plus à risque.

L'étude d'une cohorte de patients diabétiques a permis de déterminer un algorithme et un score prédictif du risque rénale de ces patients à 2 ans. Les facteurs à prendre en compte sont l'ancienneté du diabète, l'HbA1C, la tension artérielle, le tabagisme, la kaliémie, l’antécédent d'AVC et d’insuffisance cardiaque.

Des analyses de la grande cohorte américaine NHANES a étudié les patients diabétiques. Comme on le sait, la présence d'une micro-albuminurie supérieure à 30 est bien un facteur prédictif d'une augmentation de la mortalité.Cependant, les auteurs ont aussi retrouvé que l'absence de protéinurie associé à un débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 60mL/min était également associé à une augmentation de la mortalité. Il est dommage de ne pas savoir si les patients avec un IEC avaient une mortalité moindre au final!

Sur la diabétologie et nephrologie, il semblerait qu'il n'y ait pas d'avantage à rechercher une albuminurie/créatininurie par rapport albuminurie sur 24h d'après cette étude d'autant que le prix de l'albuminurie est moindre. Les recommandations actuelles de suivie des néphropathie et des diabétiques sont d'effectuer un rapport albuminurie/créatininurie sur un échantillon, ce qui est bien moins contraignant et donc probablement mieux fait qu'une albuminurie sur 24h (en dehors des situations des études dans lesquelles les patients sont mieux suivi et incités à bien faire le recueil). Pour ce qui est de la différence de prix, elle est d'un surcout de 16 centimes d'euros pour le rapport albuminurie/créatininurie, ce qui me semble acceptable si l'on souhaite effectuer un suivi rigoureux de ses patients à risque. 

Quelle est le meilleur traitement préventif des néphropathies diabétiques en l'absence d'HTA? Un article de family practice a fait une revue narrative et retrouvé que les IEC réduisaient l'apparition d'une néphropathie chez les diabétiques normotendus et réduisaient la mortalité des diabétiques de 16 % qu'ils soient hypertendus ou non. Les ARAII ne réduisaient pas la progression des néphropathies chez des patients normotendus et n'étaient pas associés à une diminution de la mortalité globale chez les patients hyper ou normotendus. Avec ces données , on voit quand même que BigPharma a fait un beau boulot compte tenu de patients diabétiques sous ARAII d'emblée pour lesquels l'IEC serait préférable...

Le Lancet Endoc & Diabeto a publié un article sur les traitements anti-hypertenseurs chez les patients avec maladie rénale chronique et diabète. L'intérêt de l'article est surtout qu'il s'agit d'une méta-analyse en réseau. C'est un type de méta-analyse permettant de faire des comparaison indirectes entre des médicaments. Ça permet, par exemple de comparer un médicament A et un médicament B alors qu'il n'existe que des études comparant A à C et B à C (C étant souvent le placebo). L'étude retrouve qu'aucun traitement n'a fait mieux que le placebo pour diminuer la mortalité, mais que le double blocage du système rénine-angiotensine par IEC associé à un sartan ralentissait l'évolution vers l'insuffisance rénale terminale. Dans cet article, ce double blocage n'a pas augmenté les hyperkaliémies et les insuffisance rénales aiguës (bien que ce ne soit vraiment pas loin de la significativité et que ce soit une donnée fréquemment retrouvée dans la littérature...) En pratique, il y aurait peut être une place dans un coin au double blocage , mais la majorité des études (ONTARGET et VA NEPHRON-D) retrouve cependant une balance bénéfice-risque défavorable (et que ce n'est pas recommandé par l'ANSM)

La progression de la maladie rénale chez les diabétique a été étudiée sous statines. L'étude retrouve une meilleure amélioration du rapport protéinurie/créatininurie chez les patients sous atorvastatine 80 par rapport à ceux sous rosuvastatine 40. Quel échec cuisant pour le laboratoire vendant la rosuvastatine qui a mené cette étude et qui cherche des preuves d'efficacité! L'effet semblant néanmoins présent avec ces 2 statines, autant prescrire une statine qui a fait ses preuves....

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Complications ophtalmologiques

Plusieurs études ont fait craindre un risque d'aggravation de rétinopathie diabétique lors d'une réduction trop rapide d'HbA1c. Cette étude  cas-témoin a comparé des patients avec une aggravation précoce de rétinopathie avec des patients avec rétinopathie ne s'aggravant pas. Une baisse rapide correspondait à une baisse d'au moins 1,5% d'HbA1c en moins de 12 mois et une baisse très rapide à une baisse d'au moins 2% en moins de 6 mois. Les auteurs ne retrouvent pas d'association entre une aggravation de rétinopathie et ces baisses rapides. Ceci peut être rassurant pour se dire que -2% en 6 mois ne risque pas d'aggraver la rétinopathie. Cependant, 1/ il se dégage une tendance non significative de sur-risque de progression pour les baisses très rapides qui peut être liée à un manque de puissance de l'étude et 2/ une baisse de 2% en 6 mois, ce n'est quand même pas une baisse très rapide (-2% en moins de 3 mois aurait peut être été un critère plus pertinent).

 

J'ai regardé un patient diabétique avec des yeux ronds la semaine dernière parce que son ophtalmo lui avait dit que tout allait bien mais qu'il fallait qu'il prenne une supplémentation en huiles de poisson (je ne me souviens pas du comprimé prescrit, mais bref...). Quand soudain, cet article du JAMA est arrivé! L'article montre que la prise d'oméga-3 marins diminue de près de 50% le risque de survenue d'une rétinopathie diabétique évolutive ( nécessitant vitrectomie, photocoagulation ou traitement anti-angiogénique) chez les diabétiques de type 2. Cependant, plutôt que de prendre des pilules tous les jours, il suffit de manger 2 fois par semaine du poisson gras (mais de préférence, pas d'élevage car ils contiennent moins d'oméga-3 dans ce cas)

L'hypertension artérielle devrait être particulièrement contrôlée chez les diabétiques n'ayant pas de rétinopathie, car selon une méta analyse Cochrane, cela diminuerai le risque de survenue de cette complication. Cependant, le contrôlé strict n'a pas montré de réduction dans la progression de la rétinopathie.

Cependant, l'utilisation de bloqueurs du système rénine angiotensine diminue significativement la survenue et la progression des rétinopathie. Dans l'analyse des sous-groupes, les IEC sont les plus efficaces sur ces critères, permettant également une régression de la rétinopathie, effet non retrouvé avec les sartans. Alors pourquoi est ce qu'on voit toujours autant de sartans...

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Complications stomatologiques

L'état bucco-dentaire des patients diabétique est crucial. Une nouvelle étude retrouve que la prise en charge non chirurgicale des parodontopathies améliore significativement l'HbA1C d'environ 0,5%. Tous chez le dentiste!

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Complications neuro-cognitives

Abordons le traitement des douleurs neuropathiques des patients diabétiques. Une monothérapie par amitriptyline, duloxetine, prégabaline ou gabapentine (qui sont les 4 traitements de 1ère intention dans les recommandations) permet de soulager 35% des patients. Dans cet article, l'ajout d'une autre molécule de l'autre classe (antidépresseur / antiépileptique), permet de soulager 18% des patients supplémentaires.

 

Une étude de cohorte a retrouvé une association entre troubles cognitif et diabète. Ces troubles étaient plus marqués chez les patients diabétiques non controlés (HbA1C >7%). Il n'est cependant pas très clair qu'améliorer l'HbA1C réduise le déclin cognitif étant donné qu'une seule mesure d'HbA1C était effectuée (à l'inclusion.)

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Complications podologiques

2020: La HAS a publié des recommandations concernant la prise en charge podologique des patients. Elles sont particulièrement longues, donc on va se concentrer sur ce qui peut être utile le plus fréquemment. On peut orienter vers un podologue pour les motifs suivants: patient avec trouble de la marche (y compris maladies neurologiques) pour prévenir le risque de chute, les patients obèses, les patients diabétiques, les patients avec maladie rhumatologique inflammatoire ou arthrose (ça peut faire du monde). Pour identifier les patients à risque de chute, il est recommandé d'effectuer un test timed up and go (nle< 20sec) et un appui monopodal (nle>5secondes) chez tous les patients à partir de 60 ans.

Concernant les patients diabétiques, le dépistage se fait avec un examen des pieds aidé d'un monofilament en testant 3 points à chaque pied (pulpe de l'hallux, tête du 1er métatarsien et tête du 5ème métatarsien). Il est effectué 1 fois par an par le généraliste, le diabétologue ou le podologue pour les patients sans trouble neurologique, tous les 6 mois en cas de neuropathie isolée (grade 1) en s'appuyant sur le podologue et tous les 3 mois en cas de neuropathie avec artériopathie ou déformation (grade 2). En cas de mal perforant ou d'amputation, le suivi par le podologue est recommandé tous les 2 mois.

2015: Ce référentiel de la SFD concerne prévention et du traitement du pied diabétique. Il est dense et dur à lire. Cependant, les annexes regroupent des fiches patients assez didactiques qui peuvent trouver un intérêt lors des consultations. L'utilisation du monofilamment est rappelée (2 touchés + 1 factice sur chaque site: 1er MT, 5è MT et pulpe hallux, le pied étant à risque en cas de 2 erreurs). Mais bien que la mise en décharge du pied soit l'élément clé de la prise en charge d'une plaie de pied diabétique, (d'ailleurs c'est la seule chose en gras dans le document), elle n'apparait qu'a la fin du paragraphe "traitement", du coup j'insiste dessus ici! Les différents modes de décharge sont cependant très bien décrits et expliqués, tout comme les types de pansement (même s'il me semble que selon LR Prescrire, rien ne fait mieux que le tulle gras).

2014: Le pied diabétique a été étudié par la HAS qui a rédigé une fiche "comment prévenir les réhospitalisations d'un patient diabétique avec plaie du pied?" . La question parait alléchante, mais le contenu est un peu décevant. Pour résumer: Il faut vérifier que ça aille pas trop mal à la sortie, que les soins infirmiers soient poursuivis, et que le médecin traitant revoit le patient à J8 et surveille les pieds en appelant le centre spécialiser avant toute chose. Une fiche peu concrète au finale, en dehors d'un court paragraphe sur ce qu'il faut vérifier: le chaussage adapté, les soins podologiques à faire tous les 2 mois, et revoir l'éducation thérapeutique régulièrement.

La HAS a évalué le bénéfice des soins podologiques chez les patients diabétiques atteints de neuropathie de grade 1. Elle préconise une prise en charge par la collectivité des séances de pédicure, comme pour les patients de grade 2, après l'analyse d'études avec des critères de jugements cliniques (amputations, ulcérations...). Le rythme nécessaire des consultations podologiques est probablement d'au moins 2 fois par an.

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Complications oncologiques

La présence d'une relation linéaire entre cancer du pancréas et glycémie à jeun. Une équipe a retrouvé que l'augmentation de 0,1g/L de GAJ était associé à une augmentation du risque de cancer pancréatique de 14%. Pour resituer un peu, l'incidence du cancer du pancréas reste très faible, entre 7 et 10 cas pour 100 000 personnes en population générale avec un risque majoré de 73% chez les diabétiques.

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7/ Pré-diabète

Le JAMA publie un article concernant le diagnostic et la prise en charge du pré-diabète. Comme on l'a déjà vu, il y a un continuum entre la glycémie normale et le diabète en ce qui concerne le risque d'évènements cardiovasculaire, donc les patients en pré-diabète ont un surrisque de 7 décès pour  10000 patients par an et de 9 évènements cardiovasculaire pour 10000 patients par an. Le diagnostic n'est pas consensuel: GAJ > 1.0g/L (ou 1,1g/L) ou HbA1C > 5.7% (ou >6%), HGPO... Les règles hygiénodiététiques (activité physique, alimentation hypocalorique...) réduit la progression vers un diabète chez  6 patients pour 100 par an. Les auteurs proposent la metformine qui réduit la survenue de diabète chez 3 patients pour 100 par an. Ils précisent cependant qu'aucune bonne étude médicamenteuse ne réduit les évènements cardiovasculaires ou la mortalité (enfin, y'en a  une avec l'acarbose...)

 

Nous avions déjà parlé du pré-diabète et de l'augmentation de risque cardiovasculaire. Cette revue de Diabetologia vient la compléter. Elle retrouve que les patients avec prédiabète présentent une mortalité globale, un risque d'évènements cardiovasculaires, d'insuffisance rénale, de cancer et de démence plus élevé que les patients avec une glycémie normale. Une fois encore, malgré ces risques augmentés, il n'est pas prouvé qu'une intervention autre que des règles diététiques aient montré un bénéfice.

 

Est ce que ce concept existe vraiment? L'idée d'avoir un "pré'-quelque chose est quelque chose d'absurde selon moi, sachant que le risque de complication du quelque chose ne se produit pas pendant la phase "pré". Or, voilà que le BMJ s'intéresse à la relation "prédiabète" et mortalité/évènements cardiovasculaires. Et là, les auteurs retrouvent que le prédiabète diagnostiqué sur une glycémie à jeun entre 1,10g/L et 1,26g/L est associé à une augmentation de la mortalité globale, des évènements cardiovasculaires (critère composite), des infarctus du myocarde et des AVC. Et au contraire, pour un prédiabète diagnostiqué par une HbA1C > 5,5%, seul le critère composite cardiovasculaire est significativement augmenté. Ainsi: faut il revoir la définition du diabète étant donné que le risque cardiovasculaire et de mortalité est augmenté dès une glycémie à jeun supérieure à 1,1g/L? Faut il se fier à l'HbA1C pour diagnostiquer le diabète/prédiabète alors que les associations avec les évènements cardiovasculaires et la mortalité ne sont pas aussi bien retrouvé?

 

Je parle régulièrement du concept de "pré-diabète". Une nouvelle étude publiée dans la Jama internal medicine retrouve que parmi 1500 patients prédiabétiques d'environ 75 ans suivis pendant 6 ans, seuls 9% devenaient diabétiques, 13% sont redevenus normoglycémiques et 19% sont décédés (pas à cause de diabète). Ainsi malgré la prévalence élevé de pré-diabète dans la population âgée, l'évolution vers le diabète ou ses complications sont plutôt rares, ce qui suggère que ce n'est pas un "paramètre robuste" à cet âge comme le formulent les auteurs.

Reparlons de pré-diabète. Certains études montraient qu'il y avait un risque de mortalité augmenté dès le stade de pré-diabète (cf ici). Une étude du Lancet endocrinology a étudié des patients non diabétiques à risque de le devenir. Le design de l'étude est très bizare et insuffisamment décrit je trouve, car il disent que l'étude est observationnelle et que les patients sont non diabétique, mais on étudie la progression vers le diabète selon que les patients aient eu des règles diététiques uniquement, ou de la metformine, des glitazone et des analogues du GLP-1, ce qui n'est pas vraiment indiqué normalement... Bref, logiquement, les patients traités par des médicaments précocément progressaient moins vers un diabète de type 2 de façon significative après 100 mois de suivi. Malheureusement, on a pas de résultat pour le moment concernant des critères cliniques pour juger de la pertinence de cette stratégie, et encore moins d'informations sur les effets indésirables d'une trithérapie antidiabétique chez des patients non diabétiques (dont les glitazones retirées en France pour augmentation du risque de cancer de vessie...). Peut être qu'on traitera les pré-diabétiques mais ce sera probablement pas par des traitements aussi intensifs.

A propos de ce que certains appellent le "pré-diabète" ou encore "l'hyperglycémie modérée à jeun" ou "intolérance au glucose" et définies comme une glycémie à jeun entre 6,1 et 6,9mmol/L (1,1-1,25g/L) ou une HbA1C entre 5,7% et 6,4% selon les américains. Ces deux dernières appellations semble plus adaptées car à 10 ans, il y a moins de la moitié de ces patients qui développent un diabète! Dans tous les cas, les règles diététiques peuvent encore diminuer cette proportion de patients.

Une revue Cochrane a retrouvé que la metformine réduit et retarde le risque de diabète par rapport aux règles hygiéno-diététiques chez des patients à risque de diabète de type 2, seulement quand les RHD ne sont pas "intensives". Il n'y a pas de données de morbi-mortalité, donc on ne va pas encore se mettre à traiter tous les patients avec des facteurs de risque de diabète.

Concernant les patients pré-diabétiques dont je parlais il y a peu, une étude chinoise a randomisé il y a 30 ans des patients en groupes interventions (régime, sport, ou les 2) versus placebo pendant 6 ans. Ils ont donc été suivi depuis 30 ans et les auteurs retrouvent que les patients ayant reçu une des interventions avaient une mortalité totale diminuée de 26% soit un NNT de 10 patients! (moins d'évènements cardiovasculaires, et mois de complications micro-vasculaires) Ces résultats sont concordants avec l'étude de Woolf dont j'avais parlé ici. Notons qu'ils sont presque tous devenus diabétiques en 30 ans, mais que si on veut objectiver l'augmentation d'espérance de vie correspondantes à ces interventions, c'est une augmentation de 1 an et 5 mois (tout de suite, ça vend moins du rêve....)

Diabetologia a publié une étude sur le "pré-diabète" défini par une GAJ > 1,0g/L ou une HbA1C > 5,7% ou une glycémie après HGPO à 2h > 1,42g/L . Parmi les 820 patients prédiabétiques, 14% ont évolué en diabète et 45% étaient redevenue normoglycémiques à 5 ans. Chez ces patients redevenus normoglycémiques, seule la normalisation de le la glycémie après HGPO à 2h était associée à une réduction du risque cardiovasculaire et de mortalité par rapport aux patients restant prédiabétique ou étant devenus diabétiques. Pour la pratique clinique, c'est pas méga-utile vu qu'on ne fait pas d'HGPO en dehors de la grossesse, mais savoir que 45% des patients redeviennent normoglycémiques et s'éloignent du risque de diabète semble particulièrement encourageant.

Une étude contrôlée randomisée de Circulation a étudié la metformine chez des patients pré-diabétiques. Les auteurs retrouvent que les hommes (et non les femmes), on un score calcique plus faible quand ils ont reçu le traitement par rapport au placebo, après plus de 10 ans de traitement. La metformine protègerai donc bien les artères. Cependant, si après 13 à 14 ans de suivi, les auteurs n'ont pour outcome que le score calcique et non des critères cardiovasculaires clinique, il est probable que le bénéfice chez les hommes pré-diabétiques soit plus que minime.

Il y a quelques mois, une étude du BMJ parlait du sur-risque de mortalité des patients pré-diabétiques. Mais faut-il traiter ces patients par metformine? Le JAMA revient sur cette question en parlant d'une étude qui a permis de diminuer le nombre d'évolution en diabète, mais aucun critère de jugement n'a évalué les évènements cardiovasculaires ou la mortalité... (déjà qu'en cas de diabète, les bénéfices sont difficiles à prouver...) Bref, traiter les pré-diabétiques n'est, à ce jour, pas recommandé car les règles hygiéno-diététiques sont les mesures ayant le plus de bénéfices prouvés. 

Visiblement, la mode médicale est au recyclage des molécules et des études. Ainsi, une étude retrouve que, chez des patients non diabétiques mais avec une insulino-résistance, l'utilisation de la pioglitazone avait démontré une diminution du risque d'infarctus dans un article du NEJM (j'en avais déjà parlé ici). Les auteurs proposent donc un nouvel article avec des analyses secondaires en se concentrant sur les infarctus (qui avaient été le critère de jugement significatif du premier article), cette fois ci publié dans Circulation, pour aboutir à la même conclusion... Bref, j'ai initialement cru que c'était une autre étude qui venait confirmer les résultats mais ce n'est que la même database tournée un peu différemment.

L'acarbose a fait l'objet d'un essai contrôlé randomisé chez des patients chinois avec hyperglycémie modérée à jeun (intolérance au glucose). Après 5 ans de suivi, les auteurs ont retrouvé une diminution de l'incidence des diabètes dans le groupe traité par rapport au groupe placebo, mais aucune différence en terme d'évènements cardiovasculaire. Pour mémoire, l'acarbose n'avait pas non plus démontré d'efficacité chez les patients diabétique sur des critères cliniques. 

Le BMJ a publié un article un peu tordu (enfin , moi je le trouve tordu). En recrutant des patients avec un IMC supérieur à 24 et une glycémie à jeun entre 0,95 et 1,25g/L, ils ont utilisé un score de prédiction du risque de diabète. Ensuite, à partir de la cohorte, les patients à plus haut risque de diabète (selon leur modèle) avaient une réduction de survenue de diabète sous metformine. Notons surtout que les règles hygiéno-diégtétiques étaient efficaces quelque soit le risque de diabète! 

Une étude publiée dans le JAMA a sélectionné des enfants de 2 à 7 ans avec de fortes susceptibilités d’être atteints par un diabète auto-immun. Après randomisation, les enfants traités préventivement par de l’insuline par voie orale. Cela à stimulé leur réponse immunitaire que le placebo vis-à-vis de l’insuline sans causer d’hypoglycémie. L’objectif est d’essayer d’induire une tolérance pour éviter que ces enfants ne développent un diabète, mais ce n’est pas cette petite étude pilote qui pourra nous renseigner.

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